这部续作的故事架构与第一部相似，在一年中的某一天晚上，美国政府会允许所有犯罪行为，用以换来这一年中其余364天的和平与繁荣。于是这一年一度的“人类清除计划”将再次上马，人性黑暗、恐怖血腥的屠杀气氛将再度笼罩整个美国。一对情侣的汽车在“人类清除计划”之夜开始前在一座桥当中抛锚，无法行驶。他们要如何在这场大逃杀之中生存下来？

洛杉矶出现神秘巨大天坑，一个家庭也由此被一分为二，母亲、儿子与父亲、女儿被迫分离。一部分家庭发现自己和一群形形色色的陌生人身处在一个无法解释的原始世界时，他们必须努力求生，并揭开自己身处何处、是否有回家之路的谜团。

电视剧以一位年轻的患有学者综合症的外科医生为中心，讲述他被招募到一家著名医院的外科病房后所发生的一系列故事。一个没有能力与人相处的人真的能拯救他们的生命吗？肖恩·墨菲住在一个小镇，从小就患有自闭症，父亲经常打骂虐待他，在学校他也受到校园恶霸的欺负。肖恩有个弟弟名叫迪兰，他承担起了保护弟弟的责任，但很不幸迪兰在一次意外事故中死去了，从此肖恩就失去了他唯一可以交流的朋友，从此肖恩打定主意要做一名救死扶伤的医生。命运关上一扇门，但也给肖恩打开了一扇窗，他拥有照片般的记忆力，可以做到过目不忘，任何一点细微变动也逃不过他的眼睛。这在他当医生给别人做手术时提供了很大的帮助，也因此，看着他长大的格拉斯曼院长力排众议，让肖恩来自己主管的大城市医院做一名外科手术医生。肖恩的到来在这家声名显赫的医院里引发了争议，一些医生认为他连基本的与人打交道都不会，又怎能为病人看病呢。但也有医生，比如他的女同事克莱尔对他产生了惺惺相惜之感，在工作中经常帮助他。

Ichabod在上一季结尾的时候被装进棺材活埋，所以这一季他为了求生必须争分夺秒。必须在棺材中的氧气被耗尽之前的短短几分钟里想办法逃生。Abbie被困火海难以脱身，但她在漫长的等待中不会太孤独，因为会有一个神秘人物出现将其救出。而Irving的橙色囚服穿不了多久，他和朋友们会努力发掘出令他卷入泥潭的原因，他会发现重返自由的线索。Katrina也没有生命危险，她会在第二季中继续拯救世界。