二十世纪五十年代初，国共两党的三个异姓兄弟—春城市公安局侦察科科长陆恺、长期潜伏在敌特内部的我党资深情报人员曹创与国民党军统局原沈阳站站长崔圣文—为了民族大义，怀揣起不同的政见与信仰，同仇敌忾、浴血奋战，共同追缉日本间谍“麻雀”及其隐瞒了在日军731细菌部队作恶经历的父亲，向他们讨还血债，并为无数抗日烈士复仇。

话说故事发生在五百年前的大明朝，巍巍京师，人头攒动，摩肩接踵，好一派盛世繁华的景象。在京城一隅经营着一家天和医馆，馆主陈幕禅（杨皓宇 饰）以专治疑难杂症而享誉京城，但是他却有一个不为人知的身份，那就是西厂的特务。某天，陈幕禅突然失踪，志愿成为御医的学徒朱一品（陈赫 饰）得到一个关系重大的卷轴。家庭变故让大小姐陈安安（张子萱 饰）伤心不已，而卷轴的出现则让一品、师兄弟赵布祝（佟磊 饰）、陈安安卷入了前所未有的风波中来。分别隶属东厂和西厂的两大高手杨宇轩（王传君 饰）和柳若馨（姜妍 饰）相继潜入天和医馆，在钩心斗角、尔虞我诈的同时，也衍生出一段有一段剪不清理还乱的儿女情长戏码……

1948年，国共大决战一触即发，原本只想苟活于乱世的江州城大名鼎鼎的修脚师傅杨福双无意中卷入了一场暗杀阴谋。为求自保，他不得不周旋于江湖、奸商、贪官等各方势力之中。性格外向的凌亦蕊执着地追求着杨福双，而杨福双却一心将李芙蓉救出青楼，于是三人一起周旋于三教九流之中，并和蔡少锋等人一起平反冤案、营救孤女、打击恶霸、揭露贪官，成功帮助共产党组织追回一笔失踪多时的巨款，众多小人物演绎了一场亦庄亦谐的战斗喜剧，最终迎来了江州城的解放。