不同于男方版本《他和她的孤独情事：他》以Conor Ludlow（詹姆斯·麦卡沃伊 饰）的视角出发，《他和她的孤独情事：她》描绘杰西卡·查斯坦饰演的Eleanor Rigby因曾经的悸动与浪漫变成空虚循环，崩溃地只想逃离婚姻生活。在睿智、洒脱的父母，以及知心好姐妹的相伴下，她振作精神剪了个利落的短发，决定回到学校里重新开始新生活。然而，在能真正走出悲伤，展开圆满自在的新生活之前，Eleanor Rigby似乎得先好好的整顿对旧情的眷恋。

相爱多年的妻子被悲伤淹没，在留下成堆费解的话语和满屋的迷惑后，就这样消失在康纳的生活之中。「到底出了什麽问题？」康纳发狂似地四处探问寻求解答，不仅和代沟深厚的老爸重拾沟通、和死党翻脸激辩，甚至向不太喜欢自己的丈母娘求教。然而，在能梳理出清晰结论之前，康纳似乎得先拯救自己，逃离回忆的漩涡……