影片讲述了一个小男孩维克多的爱狗Sparky被车撞死后，他十分伤心。在学校上课的时候，当老师做用电击青蛙的方法使其神经抽搐的实验时，他有了救活他的小狗的小狗的灵感。于是晚上，他引了天上的雷电电击小狗的尸体，使它复活。重生的小狗吓坏了男孩家的邻居们，他们视这只狗为怪物……邻居们追赶狗时将狗和男孩逼进一间小木屋，失手几乎烧死他们。但小狗却将男孩救出，自己死去。邻居和男孩的父母为之感动，决心再次救活它。他们用汽车发动机制造电能，又一次救活了这只狗…… 《科学怪狗》是根据伯顿1984年拍摄的一部同名短片改编的，影片灵感来自玛丽·雪莱的《科学怪人》（Frankenstein），不过相比《科学怪人》，这部影片的结尾要光明的多。早在上世纪80年代，当时还在迪士尼工作的波顿就有了《科学怪狗》的构思，但由于资金限制且波顿当时尚未有长片作品，最终令波顿决定将其拍摄制作成一部短片。事隔多年，已经是名导的波顿对此片念念不忘并最终提上议事日程。

卡莉（派琵·蒙格玛丽 Poppy Montgomery 饰）拥有超越常人的记忆力，她的大脑就好像一台扫描仪，将所见所闻尽数记下。可是，拥有如此强大能力的卡莉偏偏忘记了曾经姐姐被谋杀一案的细节，而这起案件也就此成为了悬案。 渐渐从悲伤中走出来的卡莉重新回到了警队的凶杀组，和自己的前男友艾尔（迪伦·沃尔什 Dylan Walsh 饰）组成了搭档，为的就是有朝一日能够破解姐姐被杀的案件。和卡莉同属凶杀组的还有麦克（Michael Gaston 饰）、罗伊（凯文·兰金 Kevin Rankin 饰）和妮娜（Daya Vaidya 饰）等人。在一起起沾染着鲜血错综复杂的谋杀案件中，卡莉能否凭借着自己的能力将真凶一一查出呢？而她和艾尔之间未尽的缘分又将如何续写呢？