当一架客机困在一堆喷发的火山中时，乘客和机组人员必须设法求生——在不降落的情况下。但在岩浆和火山灰的持续打击下，机上的人产生了恐惧和不信任，威胁生命的不只是火山，人人必须学会合作，才能在火海飞行中活下去……

里昂在执行从绑匪手中解救安东尼奥·泰勒博士的任务时，一个神秘女人挡住了他的任务。与此同时，克里斯正在调查旧金山爆发的僵尸事件，感染原因无法确定，唯一确定的是受害者最近都去过恶魔岛，根据这一线索，克里斯与他的团队前往这座小岛调查，那里有未知的恐怖在等待着他们。

BSAA的克里斯根据情报，率队突入私卖武器组织的据点——某所洋馆。在探索过程中，克里斯与国际通缉犯格伦·阿利亚斯展开对峙，结果看到难以置信的一幕并被对方逃走。另一方面，现任大学教授的瑞贝卡则在调查研究“死者苏醒并凶暴化”的离奇事件。在调查中，瑞贝卡发现了新型病毒与此事有关，并开发出了解药。但是研究所突然遭到袭击，危难关头在赶来的克里斯的帮助下，瑞贝卡才九死一生。此次袭击过后，克里斯和瑞贝卡找到了里昂，隶属于美国总统直属的DSO组织的他是最了解此次新型病毒事件的人物。格伦·阿里亚斯的真正目的是生化恐怖，再度相会的克里斯与里昂则和瑞贝卡一起，为了阻止对方的阴谋而奔赴纽约……

手段无情冷酷的正义使者惩罚者卡斯尔（布莱恩·布鲁姆 配音）在追查军火贩子该隐（Kyle Hebert 配音）时遇到了黑寡妇（詹妮弗·卡朋特 配音）和神盾局指挥官弗瑞（John Eric Bentley 配音）。神盾局志在防止他们所开发的尖端武器技术被利维坦等恐组织获取，因此急需沿着该隐这条线找到失窃的技术资料。崇尚个人主义的卡斯尔最终接受弗瑞的建议，和黑寡妇组成了临时搭档。然而卡斯尔绝不会轻易听从他人的安排，行动中他执意抓住作恶多端的该隐，为此和黑寡妇争执迭起。另一方面，黑寡妇则意外邂逅曾经在神盾局并且应该早已死去的恋人艾利阿斯（Grant George 配音）。从对方口中，她得知了利维坦正在进行的可怕计划。

大学教授瑞贝卡，正在调查一件“死者复生残暴化”的事件，发现这次的事情跟新型病毒有关，并且成功开发了解药，但就在关键时刻居然遭到了攻击!险些丧命的瑞贝卡逃了出来。在那之后，瑞贝卡和克里斯一起找到了里昂，同时也是最了解此次新型病毒事件的人，再度相逢的里昂和克里斯，为了阻止大反派的生化计划，加上瑞贝卡三个人共同前往纽约开始了战斗。