一年一度的圣诞节来到，大森林深处，蓝爸爸（杰克·安格 Jack Angel 配音）带着孩子们穿梭在用糖果和彩灯装饰起来的房子中间，唱着快乐的节日歌曲。但是有一个蓝精灵例外，他就是对什么都提不起兴趣充满厌烦的厌厌（乔治·洛佩茨 George Lopez 配音）。厌厌粗暴拒绝了爸爸和小伙伴们的邀请，自顾自守在他阴郁空荡的房屋内。为了让厌厌体会到“圣诞精神”，蓝爸爸配置了神奇的药水。一阵夺目的蓝色光芒闯入厌厌的房间，将他带入一个充满快乐的圣诞世界。可是，另一个世界的蓝爸爸、蓝妹妹以及其他伙伴多么努力，都很难让他体会到一丁点的乐趣。厌厌最终能否找到圣诞节的意义呢？

　瑞恩和詹尼弗是两个性格迥异，彼此都对对方不感兴趣的男孩和女孩，至少他们自己都这么认为。当他们12岁认识的时候，他们就彼此讨厌对方；到中学的时候，他们还是讨厌对方。而现在，他们在大学又相遇了，个性自由的詹尼弗和谨小慎微的瑞恩发现正是他们之间的不同成为了彼此吸引对方的东西，他们之间开始了一段友谊，在他们的室有--疯癫热情的亨特和爱寻开心的阿米的帮助下，他们逐渐懂得了男孩子真正的希望和女孩子的需要，并且品尝到了友情道路上的酸甜苦辣……

一只驯养的德国猎犬维尼逃离了猎人的控制，加入了灰熊布格和黑尾鹿艾略特组织的丛林反攻队，跟再次来袭的狩猎人又将展开一场激战！

四名勇敢者再次穿越回到险象环生的游戏世界中，开启全新冒险。与上次不同的是，变身勇石博士 (道恩·强森 饰) 的是斯潘瑟的外公，外公的好友则变身为语言学家 (凯文· 哈特 饰)，高大威猛的弗里奇变成了中年发福地质学家 (杰克·布莱克 饰)，只有学霸玛莎依旧化身性感打女 (凯伦·吉兰 饰)，斯潘瑟和贝瑟尼却不知所踪。为营救消失的伙伴，四人必须进入全面失控的未知世界，面对难度爆表危险重重的致命关卡，强森领队挑战极限玩命闯关。山崩石裂的险境中命悬一线，与突如其来的凶猛野兽死战到底，他们唯有绷紧神经并肩作战，才能通过生死考验逃出生天。一场惊险刺激又充满惊喜的冒险之旅即将展开！

主题依旧是世界的毁坏和损失，因为在第五部结尾处，整个世界只剩下最后一个白宫角落可供人类抵抗红心女王。为了给整部系列一个完整饱满的结局，前几部中的人物和主题都将回归画成完整一个圈，大结局将会循环回到第一部中的人物和主题，将整部系列六部影片串联起来。这就是为什么红心女王和米歇尔-罗德里格兹的角色回归到《生化危机5》，一切都是为回到蜂房，回到第一部做准备。