该剧讲述了贺顿（杨紫 饰）通过心理咨询，解析多位来访者心理问题的成因，在相应的心理治疗中，帮助他们走出过往的心理阴霾，重新拥抱生活的动人故事。这一路上，贺顿和电台主播钱开逸（井柏然 饰）、意外结识的好友叶家辉（王嘉 饰）以及闺蜜汤莉莉（菅纫姿 饰）一起，在一系列笑与泪交织的经历中疗愈他人也收获了自愈。

“神探狄仁杰系列”前三部口碑斐然，其悬念丛生、丝丝入扣的断案风格深受观众喜爱。《神断狄仁杰》虽然片名较前三部有所改动，但创作班底和主演仍由原班人马担当，继续延续钱雁秋、梁冠华、张子健三个男人的铁三角组合：钱雁秋担任编剧和导演，梁冠华依旧扮演狄仁杰，张子健扮演李元芳。不过跟随在梁冠华旁边的女助手换成了新面孔。剧情上，第四部延续了前三部的风格，共分为《银车奇案》《雪域天火》和《绝域迷情》三个故事，案情更加复杂离奇、惊险刺激，并通过对大漠戈壁和突勒王国异域风情的展示，将该系列神秘的色彩发挥到极致。据悉，《神断狄仁杰》中的爱情戏份大大增加了，“狄大人”除了睿智神勇的精彩表现外，还会与帮助他断案的钟五娘产生一丝暧昧的感情纠葛。

1938年武汉失守，杨冠雨受国民政府委派，带着助手谢霖来到大后方玉城筹建伤兵医院，没想到玉城名医项鸿年在家中被人暗杀，由他掌管的伤兵医院巨额筹建款不翼而飞……抗日英雄副县长杜松山着手调查此案，耿直的杜松山与杨龃龉不断，却被杨发现颈椎中的残留弹片而急需手术……杜成了杨到玉城以后的第一个病人。杨冠雨与何雪珍邂逅，一见钟情，却不知何雪珍与杜松山早有婚约……

刘五四在外出当兵三年后，复员回到家乡，面对迷茫的前途，他始终坚持要做一个有用的人。刘五四不甘只做一名窑工，通过考试当上了镇上派出所的户籍警。虽然只是一名合同制的草帽警察，每天周旋于邻里乡间进行调解工作、处理鸡毛蒜皮的小案件，但刘五四始终坚持着自己公平公正的为人处世原则，有些“一根筋”甚至是拧巴。但这样的拧巴一方面给他带来了爱情和友情，另一方面也招致了很多乡亲的不理解、不满，

故事发生在上个世纪的九十年代初。大学毕业后的康凯为了给身为知名主播的妻子尚洁一个安稳的生活，主动放弃了专业，开起了一个小餐馆。但妻子因为遇人不淑，被一个现代艺术家戏弄了感情而背负起沉重的心理包袱，最后因为无法面对诚实质朴的丈夫康凯和出生不久的孩子，跳楼自尽。 　　萧晓牧是一个从云南来上海讨生活的打工妹。多年来，她一直在寻找着康凯。因为在她14岁时，她是骗得了康凯的资助，才供弟弟萧晓朴读完了高中、考上了大学。她希望能找到康凯去诚恳道歉，并还上康凯的钱以了却自己的心愿。当他看到康凯那疲惫不堪的生活状态，没敢对已经认不出自己的康凯贸然坦白，只是辞掉原来的工作，来到康凯的小餐馆里当服务员，默默地支持这个心地善良的大哥。尚洁去世后，康凯因为不能忘怀前妻，而对周围的一切感情反应麻木。晓牧对康凯的感情却不仅仅是感恩，她在和康凯的接触中，真实地感受到康凯对婚姻和家庭有着强烈的责任感，对感情认真、执著。她深深地爱上了这个大哥。 　　康凯把晓牧一直当妹妹看待，晓牧误以为康凯只喜欢有大学学历的女孩子。为了能与康凯比肩，也为了回报当年康凯对自己的无私捐助，她克服重重困难，考上了名校的中文系。毕业后成为一家杂志社的编辑，但此时的康凯因意外变故而入狱。为了不拖累晓牧，康凯想尽办法与晓牧断绝了往来。 　　在晓牧情感失落的时候，杂志社总裁丛原对她无论是事业上还是精神上都给予了强大的支持，晓牧却依然不能忘怀康凯。成熟而大度的丛原，终于用炽烈的感情融化了晓牧内心的坚冰。此时，康凯却出狱了。晓牧向丛原坦白了自己的爱情，丛原最后支持晓牧去追求自己的幸福。但了解到晓牧情感生活现状的康凯，却为了成全晓牧和丛原，而躲避到美国纽约。 　　多年后，在美国事业有成的康凯，得知晓牧依然与丛原保持着朋友和事业伙伴的关系，而独身等待着他的归来，终于决定将自己所有的资产捐献给一个帮助贫困学生的基金，回到上海。此时晓牧也放弃了自己成功的传媒事业，用积蓄盘下了当年康凯因为经济窘迫不得不放弃的那个小餐馆。重逢后，康凯和晓牧并肩挑起了平淡朴实的人生。