阿曼达·沃勒（维奥拉·戴维斯 饰）身为政府秘密机构的领导人，面对社会中出现的层出不穷的暴力恐怖袭击事件，决心启用一批被关押在监狱中判了无期徒刑的超级反派们，他们是小丑女（玛歌特·罗比 饰）、死亡射手（威尔·史密斯 饰）、回旋镖队长（杰·科特尼 饰）、复仇恶魔（杰伊·赫尔南德兹 饰）和鳄鱼人（阿德沃尔·阿吉纽依-艾格拜吉 饰）。他们所要面对的，是拥有强大法力的堕落女巫（卡拉·迪瓦伊 饰），她和她的哥哥一起制造了一种非常危险的武器，企图用此控制全人类。除此之外，阿曼达还必须提防为了解救女友小丑女而不惜一切手段的危险人物小丑（杰瑞德·莱托 饰）。

19年后，印第安纳·琼斯（哈里森·福特 饰）博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（凯特·布兰切特 饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……

故事设定于上世纪60年代，琼斯博士（哈里森·福特 饰）即将迎来退休，但来访的故人之女海伦娜（菲比·沃勒-布里奇 饰）却打破了他平静的生活，后者希望和他一同寻找能够改变历史走向的宝物“命运转盘”，这也唤起了一段尘封已久的回忆。在二战末期，琼斯曾与纳粹争夺过“命运转盘”。宛如宿命一般，如今他再次被卷入“命运转盘”的争夺，而纳粹的残余势力也卷土重来，觊觎着这件宝物。

劳勃为追求自我，遇着放荡不羁的漂流生活，由于接获父亲中风的消息，遂驱车赶回老家华盛顿州，途中和志趣相投的潘摩结为好友，并发生了一连串趣事。返家后，劳勃和家人共叙陈年旧事，在探望完病中的老父后，又踏上了他那永无休止的旅途……

茱莉亚（Cathleen Nesbitt 饰）年事已高，家财万贯，可是没有子嗣，也就没有名正言顺的继承者，为此，她找到了女巫师布兰奇（芭芭拉·哈里斯 饰）。茱莉亚告诉布兰奇，她的妹妹曾有一个私生子，被她送给别人抚养，如今，她想找到这个可怜的孩子，让他继承家产。就这样，布兰奇和情人乔治（布鲁斯·邓恩 饰）一起展开了调查，得知领养茱莉亚外甥的那个家庭全员葬身于大火之中，而放火的不是别人，正是他们想要找的那个人——爱德华（威廉·狄凡 饰）。如今的爱德华改名换姓，成为了一位珠宝商，狡猾的他害怕当年的罪行曝光，于是雇佣了当年帮他脱罪的马罗尼（艾德·劳特 饰），让他将布兰奇一行人杀死。