影片主要讲述了大清年间，长白山有棵千年人参王，吃了它可以根治百病，皇上派遣各地官员沿途护送进京为太后祝寿，此时许多百姓染上瘟疫，伍四六冒死盗取人参救村民，为了报仇白正峰要杀伍四六，麻翠姑等人受重伤的故事。

清代，平民知县伍四六骑着毛驴到清河县赴任，白师爷等恶势力团伙展开了激烈斗争。由皇上赐婚到清河与伍知县成亲的麻翠姑关键时刻出手相助，帮助伍知县战胜了恶势力，二人喜结良缘。

清河县最近常常有壮年男子失踪，引来一阵恐慌，国舅爷来清河县督办此案，却也遭到了被绑架的结局。伍四六只身前往黑煤窑调查案情，却遭遇了与黑矿主女儿牛香香的爱情。在牛香香的帮助下，伍四六成功救出国舅爷

市内发生多起剥皮连环杀人案，女编辑苏苏（熊乃瑾 饰）为追踪报道在男友陈默（高云翔 饰）的帮助下暗中查访，恐怖事件接二连三发生在两人身上，贴在门上的三角形人皮、被解刨的动物尸体、早年丧子的孤寡老人……随着苏苏越来越深入的调查，事件越发的诡异和扑朔迷离，就在真相渐渐浮出水面之际，又一个更为可怕的秘密即将显现…… 传说千年的古老人皮诅咒将为世人揭开……

草根县令伍四六奉命到辽东清河赴任，赶上特大荒旱，他在千方百计解救灾民的同时与贪官污吏展开斗争，为了揭露金知府伙同廉亲王侵吞朝廷救灾银两之恶行，伍知县冒死给皇上送去了“请罪奏折”，惩治了贪官。