故事发生在前作芝加哥终极决战四年后，汽车人与霸天虎从地球销声匿迹，而人类也在断壁残垣的废墟中开始了新生。然而，一群手握大权的商人联合天才科学家，意欲通过那场入侵打破壁垒，研发出他们实则难以驾驭的全新技术。与此同时，地球也遭受到了一个古老而强大的变形金刚的威胁恫吓，关乎自由与奴役的正邪史诗决战一触即发…… 

一年前，小镇上发生了抢劫加油站事件，实施抢劫的是一个名叫凯斯的男人，这起抢劫事件造成了当时一个年轻的男孩伊莱的死亡，最后以凯斯的入狱而告终。凯斯有个名叫艾尔的女儿，还有一个名叫布兰登的儿子，自从父亲凯斯入狱之后，姐弟俩便被扣上了杀人犯家属的帽子。但不久之后，布兰登涉嫌杀害了他女友索菲的父亲，并且逃走了。艾尔得知后开始四处寻找，与此同时小镇上接连有人被杀，而艾尔因为在为弟弟寻找证据的过程中出现在了犯罪现场，因此被警方误认为是嫌疑犯，这让案情更加扑朔迷底。最终，随着关键知情人的出现，终于真相大白，原来当年她父亲抢劫时所杀的那名男孩是警长的儿子，而警长为了报复，才策划实施了一系列的杀人案……

一夜的纸醉金迷后美国联邦调查局的法庭精神分析师Jack Gramm博士（Al Pacino饰）被一宗谋杀案的电话带离了美人香，这宗谋杀案和9年前的西雅图杀手案极其相似。Jack当时的精神分析是判定嫌疑犯Foster有罪的关键依据。现在联邦调查局认为Foster是无辜的，而被害者在临死前的录象带也亲口证实Jack抓错了人。真正的罪犯也许正在逍遥法外。当Jack正处于迷惑之时，他又收到了莫名的死亡威胁，得知自己只能再活88分钟。面对种种突如其来的迷团以及死亡的威胁，Jack该如何应对……

这个家庭有着一对父母、十二个孩子和一堆宠物，热闹混乱的局面反而为家庭增添快乐。尤其是那些性格不一、年龄各异的儿女们，就像活宝一样深得父母欢喜。现在，这家人正面临着前所未有的变化：因为父亲汤姆（史蒂夫·马丁 Steve Martin 饰）要去大城市的高校球队任教，他们要搬往那里生活了，这亦意味着，孩子们会有更好的教育和更广阔的发展空间；当然，父母日渐繁忙的工作也会削减他们和孩子沟通的时间。 母亲凯特（邦尼·亨特 Bonnie Hunt 饰）的作家事业也如日中天，甚至要离家宣传新书。孩子们已经和父母日渐生疏，大城市的生活让这个家庭得到了日渐光鲜的地位，却失去了内在的情感纽带。看来，汤姆和凯特要重新思考和抉择了。

故事要从一位无名作家（裘德·洛 饰）说起，为了专心创作，他来到了名为“布达佩斯”的饭店，在这里，作家遇见了饭店的主人穆斯塔法（F·莫里·亚伯拉罕 饰），穆斯塔法邀请作家共进晚餐，席间，他向作家讲述了这座饱经风雨的大饭店的前世今生。 　　饭店曾经的主人名叫古斯塔沃（拉尔夫·费因斯 饰），而年轻的穆斯塔法在当时不过是追随着他的一介小小门童。古斯塔沃为人正直，精明能干，在他的经营和组织之下，布达佩斯大饭店成为了当时首屈一指的度假胜地。古斯塔沃和年迈的D夫人（蒂尔达·斯文顿 饰）情投意合，D夫人去世后，在遗嘱中将一副价值连城的名画留给了古斯塔沃，这一举动惹恼了她的儿子迪米特里（阿德里安·布洛迪 饰），布达佩斯大饭店和古斯塔沃的厄运就此拉开了帷幕。