达蒙和埃琳娜度过了一个快乐的夏天。他们和杰米住在一起——开学之后埃琳娜去上大学，准备开始感受自己的美好人生。不过这仅仅是问题的开始，Somerhalder说，也就是因为埃琳娜去了大学，让这对异地恋感受到了年龄差距。达蒙已经172岁了，而埃琳娜才18岁。

吸血鬼日记第五季已经播出完毕，旅行者的疯狂举动，吸血鬼种族遭受重创，游离之界正在土崩瓦解，越来越多的“死过的人”在游离之界“失踪，Katherine死后进入黑暗世界，Stefan被旅行者杀死，随着Stefan的死亡，Damon与Elena遭受巨大的打击，Damon计谋炸掉整个神秘瀑布镇，Elena对此有不同看法，但后来Elena最终同意了并且与Damon一起炸了神秘瀑布镇，所有旅行者死去，Elena与Damon也死去，后来Liv施咒语，Elena，Alaric，Stefan，Tyler，Enzo复活，但Damon没有复活，另一世即将瓦解，Bonnie也即将与另一世一同消亡，在季末Damon和Bonnie一起等待死亡的来临，他们在谈话中突然强光出现……

埃琳娜转化为吸血鬼的过程是漫长的，因为埃琳娜要明确自己想要做一个怎样的吸血鬼；埃琳娜、斯特凡、达蒙之间的三角恋不会结束，因为埃琳娜会逐渐想起达蒙所让她忘记的一切，尼克劳斯会出现，但他不是最大的敌人，因为会有更危险的人物登场，邦妮可能会走向黑暗的边缘。

肖恩·墨菲医生在经历了与卡莉的第一次灾难性约会后，提出了一项大胆的手术提案，以此来挽救新婚妇女的性命。同时，摩根·雷兹尼克医生和亚历克斯·帕克医生开始争夺对被诊断患有癌症的老年患者进行手术的机会。马库斯·安德鲁斯医生提出要帮助一名在阻止性侵犯时受伤的撒玛利亚人。当一位年轻患者的父母怀疑尼尔·梅伦德斯医生犯了一个错误时，奥德利·林医生需要面临一个艰难的选择。克莱尔·布朗在准备进行首次手术时，不仅面临着家庭的压力，还面临工作中的重重困难。同时，一场运动钓鱼事故给其余员工带来了挑战。他们希望在不损害其奖金的前提下对渔夫的伤势进行治疗。一个阴谋论者对尼尔·梅伦德斯医生提出了质疑，这让梅伦德斯陷入了困境。同时，克莱尔·布朗医生开始为一个无法感觉到痛苦的女人进行治疗，这威胁着她的婚姻和生命。而肖恩·墨菲医生和亚伦·格拉斯曼医生都正在面临恋爱关系中的危机。肖恩·墨菲已由奥德利·林分配了他的第一项手术。但是，马库斯·安德鲁斯医生质疑他是否真的准备好了。然而这时，肖恩·墨菲与被免疫缺陷隔离的患者建立联系的独特能力产生了意想不到的结果。同时，克莱尔·布朗、摩根·雷兹尼克和马库斯·安德鲁斯治愈了一名即将失明的12岁患者，尼尔·梅伦德斯与林德医生之间的关系也不断紧张起来。然而肖恩与卡莉的关系却始终难以更进一步，他们之间又将面对什么样的挑战？除了肖恩之外，圣德文医院的其他医生们同样面临来自工作和生活的各种压力和挑战，他们又将如何应对？

丹妮莉丝·坦格利安，带着她的无垢者、多斯拉克军与部分铁群岛军队的联盟，三条极具威胁的巨龙，以及她新任命的“国王之手”——提利昂·兰尼斯特，终于确定前往维斯特洛。琼恩·雪诺，被光之王的祭司梅丽珊卓复活，在“私生子之战”彻底击败了拉姆斯·波顿后，巩固了在北境的权力，重返临冬城并作为北境之王管理北境。君临城方面，瑟曦·兰尼斯特没有任何后代存活下来，在用野火将大麻雀和其他敌人烧死在贝勒大圣堂后，她成功占据了铁王座。而在北方，夜王逐渐形成对维斯特洛的最致命威胁，率领着一支死人军团准备摧毁北境的绝境长城而向南入侵。它们将会打破现状，毁灭掉那些人类之间渺小的斗争果实。