大明建文四年，燕王朱棣带兵攻入应天，夺取政权。建文帝朱允炆火烧皇宫，携带无数金银珠宝和稀世珍品秘密潜逃，不知所踪，成为历史之谜。多年后，绝世宝藏重现人间，东厂在屠浮宫设鉴宝大会。消息一出，便在江湖上掀起轩然大波，各类奇人异士齐聚，大会上暗流涌动。岂料，展出的竟是寒玉宝箱！此时，江湖人称盗圣一枝梅的沈鸢率天机门现身夺宝。与此同时，锦衣卫千户慕锋乔装入局，出手为一枝梅解围。一枝梅以强力攻势夺得寒玉宝箱，而在宫殿的黑暗处，身着夜行衣的锦衣卫死侍正悄然走来……江湖令下，一枝梅遭全城通缉，锦衣卫与东厂为夺宝藏已是势如水火。一时间天机门腹背受敌，全体踏上了逃亡之路，然而，生死危机才真正开始……

武周年间，帝京长安接连发生了几起离奇死亡案件。因为死因不明，忠烈祠飞天壁画杀人的谣言愈演愈烈。百姓纷纷认为是天降不祥，人心惶惶。在地方屡破奇案的狄仁杰和神武军都尉谢瑶环奉命一起调查此案，最终不仅破除了谣言，抓住了真凶，还化解了一段二十余年的恩怨。

古人相信命由天定，但其实很多所谓的“天命”背后，真相往往是人力为之。正如本片中人人惧而远之的“天弃女”，实际上只不过是个幼年遭遇变故、为了活下去不得不隐藏自己的苦命人。然而即便是受到了不公正的对待，她仍对生活抱有善意和希望，最终赢得了狄仁杰的尊重和友情。因此本片在注重案件的悬疑性和精彩性的同时，也着重宣扬“种善因、得善果”、“但行好事、莫问前程”的积极思想，同时也通过塑造狄仁杰这样一个公正无私、断案如神的“东方福尔摩斯”的形象，告诫人们“莫以善小而不为，莫以恶小而为之”，以及天网恢恢疏而不漏，任何罪案终于大白于天下的一日，任何人都要为他的罪行付出代价。

大唐年间，西都边境小城发生连环凶杀案，民众夜间看到神秘兵团运送财宝。武则天令狄仁杰前去探案，狄仁杰了解到见过神秘兵团的人接连丧命，就连现场尸首也呈现“沙化”现象。前来寻亲的少侠元思与调查案件陷入困境中的狄仁杰携手解密，在两人的共同努力下，一场颠覆大唐的阴谋逐渐浮出了水面。

狄仁杰（赵又廷 饰）大破神都龙王案后，高宗（盛鉴 饰）御赐神器亢龙锏，遭天后武则天（刘嘉玲 饰）嫉妒，天后为盗取亢龙锏陷害狄仁杰，召集了一帮会方术的“异人组”图谋不轨，并命令尉迟真金（冯绍峰 饰）带队。狄仁杰在医官沙陀忠（林更新 饰）的帮助下成功摆脱“异人组”迫害，并和尉迟真金商议和解，与此同时“异人组”刺客水月（马思纯 饰）却发现都城出现不明势力，在狄仁杰周旋于武则天的埋伏时，大唐陷入更深的危机，“封魔族”携异术登场，一场“屠魔”大战即将爆发……