电视剧《大汉口》以辛亥革命为发端，以陆氏家族从辛亥革命到新中国建立近半个世纪的悲欢离合为表现空间，折射出近现代中国历史中发生在武汉的多次风云际会以及民国时期种种社会现实和人生百态。

本剧的故事开始于我国抗战刚胜利初期，国民党晋西北的晋绥军蠢蠢欲动。其隔河相守的八路军某旅的狼队与之摩擦不断。随着战事升级，狼队掩护大部队跳出包围圈，随即跟随359旅转战到陕北。在陕北战场上，狼队展现出非凡的战斗才能和傲人的战术智慧。首长亲自授予他们“西北狼”的称号，让他们在西北战场狠咬“西北王”胡宗南。 　　在西北野战军总司令员和总政委的战略思想指挥下，西北狼数次扭转战局，配合大部队站稳脚跟。在反攻中，超限、反常规作战更是尖刀一般数次插向敌军最薄弱的痛处，“扶眉”“壶梯山”“龙门渡”“荔北”处处留下了他们智慧与智慧的博弈。最终在华山粉碎了对手最后的阴谋，而这群性格饱满、血肉长城般的军人，也在这里了却了最后的爱恨情仇……

在崎岖的湘西山路上，爱国人士司徒岚的女儿司徒慧险遇挟持。硝烟散尽文工团女兵司徒慧已被国民党中统冷汗章以解放军名义劫持，团长贺中原无比震惊，速派英雄连长丁立峰前去营救。国共双方在武装设备、战略战术、意志信念上展开一场生死较量。几经周折，漂亮的文工团司徒慧变得越发坚强，彻底摧毁了武少卿最后仅存的一点斗志。最终他明白，在这些英勇的解放军战士面前；在司徒慧勇敢面对死亡的面前，他在接受使命的那时刻就注定会以失败告终……

天门口镇世代居住着雪杭两大家族，两家世代不和，彼此争斗。杭家青年杭九枫为了给雪家抹黑，私通遭弃的雪家儿媳阿彩，不料却被刚烈直爽的阿彩激出了爱情的火花。不久，革命浪潮席卷了天门口镇，雪家在战乱中衰落，杭九枫和阿彩成为了红军战士。但阿彩没有答应杭九枫的爱情，雪杭两家延续着世代不相往来的旧怨。两个人在战争岁月里时聚时离，他们彼此扶持，但家族宿怨却让他们始终无法结合，他们只能默默守望。历经战火，天门口镇终于迎来了彻底的解放，阿彩去了省城，而杭九枫却留了下来，天门口镇经历了火红的岁月，也经历了历史的波折，杭九枫在老镇长段三国的配合下，在大饥荒的时候，宁肯丢官弃职，毅然开仓放粮，赈济百姓，让天门口人安然度过了艰难时刻，杭九枫以对家乡的忠勇，保护了天门口镇。

1937年，日本军国主义的铁蹄践踏了文明古城北平，著名学界泰斗吴明泰（马跃饰）携助手舒立娟（王雅捷饰）毅然回到北平，临危受命，担任北平京华大学校长，为粉碎日本军国主义的“大东亚文化战略”，亲领柳剑白（彭博饰）、尚文井（葛石柱饰）、陈敬庄（卞涛饰）等爱国学者，历经艰险，忍辱负重，将大学南迁长沙，最后到昆明，保护了大批莘莘学子。抗战结束后，吴明泰又率领学人回迁北平。国民政府腐朽没落，在以胡思良（杨涵斌饰）为代表的中共地下党人的努力下，吴明泰等学人不顾蒋介石真金白银的诱惑，坚决抵制南迁台湾，粉碎了国民党所谓的“拯救学人计划”，毅然留在北京，迎来新中国的诞生。