《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。 民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生（张智霖 饰）被逼迎娶大军阀之女纪金翠（钟欣潼 饰），随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤（梅婷 饰），随后 钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。 百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……

清末民初，战乱不断，邪人王丽娘正害人性命，疯癫江湖术士毛不破与徒弟白祈、白源追捕邪祟来到鹤灵城，白祈将王丽娘及双头蛇击败，王丽娘濒死遗言及标识让毛不破心生疑惑，想起多年灭门惨案。不久，大帅府怪象频生，师徒三人被大帅府邀请前去府邸查探，旧相识黄老九和黄灵儿也随师徒三人一同前去。白祈破解怪事乃邪魔笑傀作祟，于是决定进入诛魔镜找寻真相。生死轮回，亲情爱情何去何从，不死之身左千秋阴谋能否得逞，一切尽在诛魔镜中世界···

天哥（曾志伟饰）与一帮损友掳走被困家中多年的九叔（梁家辉饰），意图瞒着九嫂去寻欢；两名古惑仔柴油（张智霖饰）与雷公 （张继聪饰）为了独霸市场，试图连同手下一起偷走货物。岂料手下虽全身而退，却留下两位江湖大佬被困酒店内单打独斗。身为酒店最高负责人的老板（许冠文饰）正在伙同保安主任（钱嘉乐饰）用尽千方百计逃出酒店。近年来最全香港明星阵容的酒店隔离，故事即将爆笑展开……

一家酒店，充满了意想不到的故事：天哥（曾志伟饰）与一帮损友明目张胆地掳走被困家中多年的九叔（梁家辉饰），准备瞒着九嫂去寻欢；一对准新人Judy（苏丽珊饰）与William（陆永饰）与双方家长本来在中餐厅试菜，为两周后的大婚之日做好万全准备，现在却要面临婚礼被取消的危机；两名古惑仔柴油（张继聪饰）与雷公（张智霖饰）为了独霸市场，一收到某货物市场可靠情报，便试图连同手下一起偷走货物。岂料手下虽全身而退，却留下两位江湖大佬在酒店内单打独斗，两个没了手下在旁的古惑仔顿时成了只会打嘴炮的废人。酒店大堂经理（陈家乐饰）忙着处理客人种种需求，还要与一名为单亲妈妈（薛凯琪饰）的同事及其女儿周旋。而身为酒店最高负责人的老板（许冠文饰）正在伙同保安主任（钱嘉乐饰）用尽千方百计潜逃。 就这样，所有人在酒店一起度过了惊心动魄的十几天，最后大家共同为一对准新人准备了一场盛大的婚礼，幸福与欢笑在酒店大堂蔓延。

女大学生离奇坠楼，刚调任到岗的刑侦支队副队长成锐（周一围 饰）被副局长杜于林（王劲松 饰）指派追查背后隐情，发现案件与套路贷、暴力催讨等黑势力犯罪有关，本市企业家安亦明（曾志伟 饰）被列为重点侦查对象，成锐想进一步调查却被要求尽快结案，究竟是谁在充当“保护伞”？城市危机四伏，安亦明之妻周彤（秦海璐 饰）、经济学教授赵羡鱼（张智霖 饰）纷纷身陷其中，为了还人民安宁，成锐和同事们突破难关追踪到底，却不想背后还有更大阴谋。真相究竟为何？他们能否将隐藏在黑暗中的罪恶一扫而尽？