法兰克福市遭到热浪袭击，市内工人纷纷罢工，堆积如山的垃圾引起鼠患问题，老鼠群在市内无孔不入，更可怕的是它们身上带有一种不知名的可致命病毒。卡田医生急忙研制一种免疫疫苗以拯救市民。但灾难控制员法兰明白到传统的灭鼠方法并不可行，唯一解救方法只有独闯鼠穴…

一个土头土脑，衣着朴素及武功高强的唐龙由中国踏足香港，他继承了叔父一笔遗产--锦江大饭店。龙不明白饭店生意很好，但只有小量营利，原来恶霸黑柴及他手下时到饭店收巨额陀地费。另一方面，地产商一直虎视锦江饭店铺址，并用巨款请来凶徒狂牛及几个手下来向饭店进行捣乱。牛行动失败，被地产商责骂，牛便将这些愤怒，发泄在唐龙女友翠儿身上，混乱中，翠惨死，龙来迟一步，抱着翠的尸首誓死为她报仇。

手车夫李生、小偷阿东及马超为结义兄弟。一日，司令王维忠之子阿积设宴，李生三人往当杂工。饮宴之际，运输署长至，询问有关储备金之运送事宜，三人起夺金之念。王维忠为人奸狡，暗使管家祥伯派人假意夺金，并杀运输署长，不料三人棋先一著，王司令以为三人乃祥伯指使，不以为意，见三人不杀署长，唯有亲自下手杀之……

音乐创作人戴维·塞维尔(David Seville)抚养着六个极具音乐天赋的花栗鼠作为自己的孩子。虽然六个小家伙很调皮，会让戴维在家发飙；但是戴维很爱他们。六个花栗鼠在学校会遇到各种烦恼，偶尔也会被欺负；戴维也会有各种困难。不过，孩子们和这位单身父亲会相互帮助，其乐融融。他们的音乐时间，是每个人最欢乐的时刻。

《鼠来宝4：萌在囧途》还是以三只可爱的花栗鼠为主角，讲述了花栗鼠艾文（贾斯汀·朗 Justin Long 配音）、赛门（马修·格雷·古柏勒 Matthew Gray Gubler 配音）以及喜多（杰西·麦卡尼 Jesse McCartney 配音）由于一系列误会，以为它们的主人大卫（杰森·李 Jason Lee 饰）要在迈阿密向其新女朋友求婚，并有可能抛弃它们。它们得赶往迈阿密，找到大卫并阻止求婚。因为这样不仅不会失去大卫，还可能避免获得一位可怕的伙伴——大卫新女友的“小恶魔”儿子。一场跨越美国的音乐之旅即将爆笑启程。