本剧根据近代历史重大发展时间为依托，通过一个普通的工人家庭的变革，讲述了上海上个世纪光怪陆离的不同阶层的社会生活。《大江东去》以从辛亥革命.

从农村拼命考上大学并一心想留在大城市发展的漂亮姑娘陈风，在经历了一系列打击后邂逅善良淳朴的复原军人李小栋，并迅速闪婚，这让李家父母喜忧参半。三年后，处于事业上升期的陈风一心忙于工作无心生育，终导致婆婆岳香兰的不满，因为这不仅是她这辈子唯一的期盼，也是过世老伴生前最大的遗憾。陈风自有打算，她设计的“宝贝计划”在很多相同处境的朋友和同事看来无懈可击完美无缺，但对于婆婆岳香兰来说，却是虚荣和自私的体现，而作为丈夫和儿子双重角色的李小栋左右为难，面临着不是对母亲的不孝就是对妻子的不理解，一时间家庭关系陷入僵局……

美国旧金山，生活着一位人到中年、单身离异的美籍华人妇女琳达。十三年前，她从中国领养了一个女儿娜娜。但天有不测风云，娜娜患上了急性淋巴细胞性白血病，琳达毅然辞去工作，来到中国寻找娜娜的亲生父母，谋求骨髓移植。会说英语的出租车司机刘平凡，带着两人开始了在中国的寻亲之路。在当地派出所和医院的帮助下，他们终于找到了娜娜的亲生母亲雪梅，功成名就的雪梅排除众议与女儿相认，但她的骨髓却与女儿不匹配。于是他们又找到娜娜的亲生父亲吴江，并不知道自己有一个女儿的吴江顶住社会和家庭的压力，使娜娜终于得救。

秦文天（王志飞饰）和海兰（万茜饰）是经济发展银行的同事，上下级关系，两家对门而住，关系融洽。秦文天一家三口过着殷实的幸福生活：秦文天年轻有为，仕途平顺；妻子谢婉婷（孙茜饰）是个温婉娴静的妇产科医生。对门而住的海兰一家，老公孟三力（祖峰饰）是出版社的编辑，有着小康之家的闲适温馨。然而，秦文天意外的“撞人”事件，把秦文天和海兰卷入了绯闻的漩涡； 外来务工人员梁红把“撞人”事件的视频发到网上，秦文天为舆论焦点，海兰为其召开新闻发布会。为感谢《新财经》的公正报道，海兰给好友蔡娟介绍公司的同事游弋，俩人一见钟情。副行长黄有良陷害秦文天，安排《财富天下》报道海兰与秦文天有绯闻，引起轩然大波。谢婉婷曾经的闺蜜王萍，当年抢了谢婉婷初恋男友韦豪出国，成了著名美女作家，却得了宫颈癌，王萍回国想求得谢婉婷原谅，却遭遇了谢婉婷的冷眼相向。孟母催促要孩子，海兰和孟三力去谢婉婷医院做检查，化验结果孟三力患有死精症怀孕概率为零，他没有将病情告诉母亲和海兰。海兰怀孕了，孟三力和谢婉婷认为这个孩子是秦文天的，孟三力与海兰离婚，海兰万分委屈。谢婉婷对秦文天产生猜忌。对门而住的两家彻底分崩离析。 最终在海兰好友薛鹏和游弋的帮助下拆穿了副行长黄有良陷害秦文天的真相，孟三力因拿错死精症检查结果，懊悔万分，通过种种努力得到海兰原谅。蔡娟得知韦豪就是谢婉婷的初恋、王萍的前男友后愤然离去，高速上遭遇车祸。韦豪在其病床前倾诉真情，二人冰释前嫌。王萍得到了谢婉婷的原谅，握着韦豪的手安详离世！

海外打工十年的郭东升回国，青春叛逆的女儿充满对父母离异、出国的不理解。前妻在美国被骗回国借钱，暗恋郭东升的清子一路追来，女儿对父母产生了更大的反感和误解。郭东升心怀愧疚，想补偿做父亲的失职。女儿心里，早已把照顾了她十多年的小姨沈莲当作最亲的人，沈莲用无私的爱与宽容温暖着父女俩，帮助他们渡过难关。得知父亲在海外并非老板而是打工仔，女儿对撒谎的父亲彻底失望，签订互不干涉合同。沈莲被查出绝症，才知道沈莲