大眼仔迈克（Mike Wazowski）和毛怪萨利（James P. Sullivan）是最好的朋友，不过他们可不是一开始就是这样的。想当年他们俩在怪兽大学第一次见面的时候，双方可是谁都无法忍受谁的，那么他们是怎样抛弃成见、求同存异、成为朋友的呢？这就是《怪兽大学》要讲述的故事。 约翰·古德曼（John Goodman）与比利·克里斯托（Billy Crystal）将继续为毛怪萨利（Sully）和大眼仔迈克（Mike）配音，而观众在看到很多老面孔的同时也将会遇到一群新的怪兽。

影片讲述了卢卡斯饰演的高中生打算组装一辆卡车准备出出风头，但是报废车辆的零件哪有那么好用。这是，小镇上出现了一个类似章鱼的大怪兽，不知道从哪里来，但是这头怪兽竟然能躲进卢卡斯的卡车里，并且和卡车融为一体，就这样，卢卡斯拥有了惊世骇俗的怪兽卡车，去到哪里都是如履平地、所向披靡。

奶龙经常因为自己蠢萌的性格和新奇的想法给小七惹了不少的麻烦和笑话，而小七虽然嘴上吐槽奶龙，但等奶龙真正遇到问题或危险时，又勇敢地挺身而出，帮它解决各种问题，两人的友谊因此越来越稳固.....

学习成绩优异的水谷雫（土屋太凤 饰）性格冷淡，不愿与周围的人打交道。这一天，她被老师委派去给一位许久不曾来校的男生送作业。那个男生名叫吉田春（菅田将晖 饰），开学第一天就因为打架斗殴而被停课，但是处分解除后也迟迟不见他来学校。见了面才发现，传说中凶神恶煞一般的吉田其实是个十分单纯的大男孩，他会因为别人对他的好而欣喜非常。出于对小雫的信任，吉田终于回到学校。在此期间，夏目朝子（池田エライザ 饰）、山口贤二（山田裕贵 饰）等性格各异的青春男女也相继聚到他们身边。男孩女孩的青春注定不留白……

自从妈妈进行化疗开始，少年康纳就每天晚上都做噩梦。梦中总是漆黑阴暗的天气，狂风大作，尖叫声和无论怎么努力都不能紧握的双手让他倍受折磨。他总是做着同样内容的噩梦，直到有一天家里出现了一个不速之客，拥有古老气息的恶魔对康纳说它是由他召唤而来，它要以三个故事交换一个康纳自己真实的故事。康纳并不害怕恶魔，因为他在面对的事——最心爱的妈妈正一步步走向死亡，这是更加恐怖的事情。夜晚让康纳感觉诡异，而他白天的生活也十分难熬。康纳的爸爸离开了他们母子，前来照料他们生活的外婆又与康纳相处的不甚愉快。除此之外，他还必须忍受学校里那些惨淡的日子——老师们夸张的同情以及同学的霸凌。渐渐的，康纳发现恶魔每晚出现的时间都存在一定规律，并且它所讲的意义不明的故事似乎都隐喻着什么，它究竟是死神的使者，还是康纳所期待的出现的奇迹？而康纳一直不愿意与恶魔兑现的故事，其实是他内心深处最黑暗的秘密……