致命的感染突然袭击了奥尔良市，整个城市陷入了恐慌，海豹突击队为了全城安危必须和僵尸展开惨烈的斗争。

本•泰勒（乔舒亚•杰克逊 Joshua Jackson 饰）被告知身患癌症，即使治疗存活率也只有10%。心灰意冷的本买了辆摩托车，暂缓与未婚妻萨曼萨（莲妮•芭拉班 Liane Balaban 饰）的婚礼，瞒着父母独自一人踏上了西行之路，立志遍游途中的加拿大平原小镇，与所有巨大的地标合影，直到不列颠哥伦比亚省的温哥华岛，并寻找儿时的“格朗普斯奇兽”。旅途过程中，本遇到形形色色的人，并开始思考自己的人生与理想，包括未竟的作家梦。在中部的班夫国家公园，心急如焚的萨曼萨终于飞来请求本返回多伦多进行治疗，却发现二人的感情也出了问题。固执的本继续西行，直到终于发现旅行的意义。

沙特阿拉伯首都利雅得，密集的枪声和巨大的爆炸声撕裂了高档住宅区的宁静。针对西方人的恐怖袭击导致上百人死亡，甚至联邦特工人员也在混乱中丧生。这一事件使原本矛盾重重、暗流涌动的国际局势再次紧张起来。FBI派出探员罗纳德·弗鲁瑞（杰米·福克斯 Jamie Foxx 饰）及其小队前往沙特，他们要在5天之内找到幕后的指使者。然而调查比想象中更加困难，沙特当局似乎不愿美国插手“国家内务”，FBI探员不仅要应付恐怖分子设下的重重障碍，还要试图克服来自沙特官方的阻挠与干扰。

音乐天才纳萨尼尔患有精神分裂症，只能边拾荒边练琴。记者斯蒂夫给他提供帮助，两人成为朋友，斯蒂夫也有了新专栏的灵感。

城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克 Pete Ploszek 饰）、拉斐尔（阿兰·里奇森 Alan Ritchson 饰）、多纳泰罗（杰瑞米·霍华德 Jeremy Howard 饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍 Noel Fisher 饰）与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯 Megan Fox 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 Will Arnett 饰），及面具义警凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 Stephen Amell 饰）并肩作战打击恶徒。在史莱德（布莱恩·泰 Brian Tee 饰）逃脱拘留后，他与疯狂的科学家巴克斯特斯·托克曼（泰勒·派瑞 Tyler Perry 饰）及其两个笨拙的左膀右臂猪面和牛头联合，发布了一个控制世界的恶魔计划。在神龟们与史莱德及其同伙对抗的同时，他们发现自己正面临着一个更邪恶的力量大反派格朗，神龟们面对的将是宇宙级的强大对手。