大眼仔迈克（Mike Wazowski）和毛怪萨利（James P. Sullivan）是最好的朋友，不过他们可不是一开始就是这样的。想当年他们俩在怪兽大学第一次见面的时候，双方可是谁都无法忍受谁的，那么他们是怎样抛弃成见、求同存异、成为朋友的呢？这就是《怪兽大学》要讲述的故事。 约翰·古德曼（John Goodman）与比利·克里斯托（Billy Crystal）将继续为毛怪萨利（Sully）和大眼仔迈克（Mike）配音，而观众在看到很多老面孔的同时也将会遇到一群新的怪兽。

在曼哈顿一栋热闹非凡的公寓楼中，当那些两条腿走路的人类出门上班或上学之后，一天才算真正开始。这时，五花八门、品种各异的宠物们开始了自己朝九晚五的生活：结伙闲逛，分享主人的糗事，选拔可爱造型以博取美味零食，把《动物星球》当成真人秀来看。 公寓楼的领头狗麦克（路易·C·K Louis C.K. 配音）是一只机智灵敏的梗犬，他自认为是主人凯蒂（艾丽·坎伯尔 Ellie Kemper 配音）生活的中心，结果当凯蒂把杜老大（艾瑞克·斯通斯崔特 Eric Stonestreet 配音）这只邋遢肮脏、毫无社交技巧的杂种狗领回家之后，他发现自己养尊处优的生活急转直下。当这两只三观不合的宠物狗迷失纽约的穷街陋巷之时，他们不得不放下分歧，齐心协力对抗一只外表毛茸茸却内心狡猾的兔子小白（凯文·哈特 Kevin Hart 配音）。小白召集了一群遭弃的宠物，组成了一支联盟，试图对人类发起反攻。经历了各种波折之后，麦克和杜老大必须在凯蒂下班回来之前赶回家。

一个叫尼古拉斯男孩儿将要成为下一个圣诞老人，但是首先要避免一场危机，他将如何战胜邪恶的魔法，成为圣诞老人？

十年前，人类为自己的愚蠢付出惨痛代价，凶险致命的猿流感病毒蔓延全球，世界毁灭殆尽。而在毗邻旧金山的原始丛林，凯撒带领猩猩伙伴们建立起无忧无虑的王国，直到某一天，猩猩的家园的宁静再度被人类打破。在旧城苟延残喘的人类面临能源危机，他们试图利用森林腹地大坝的发电站提供能源。青年科学家马尔科姆试图说服聚集地负责人德里弗斯，希望通过和平手段取得猩猩部落的信任和同意。然而凯撒的好盟友科巴却无法摒除对人类的憎恨，他尝试着挑战者凯撒的权威。

6年前，富二代马小顺（邓超 饰）来到法国巴黎留学，这座以浪漫著称的城市，俨然成了花花公子马小顺寻欢作乐的天堂。某天他和朋友胡打乱闹跑到精英精子库捐精，他的种子阴差阳错进入了绝望的中年女诗人艾玛（珍·玛琪 Jane March 饰）的体内。原本渴望生出一个金发碧眼可爱小孩的艾玛，最终却生了一个黄皮肤黑头发的小女孩。艾玛一怒之下将精子库告上法庭，造成这一切的马小顺也被勒令遣返回国。 这一变故不仅让小顺面临遣返，同时即将走入婚礼殿堂的女友艾米（Clémence saint-preux 饰）也决然离开。为了继续留在法国，小顺必须想法让艾玛的小孩承认他亲生父亲的身份。为此他展开了一连串的留守大作战……