7年前，一颗核弹将浣熊市的一切隐藏在历史之中。7年后的今天，美国中西部城市哈佛维尔，参议员朗•戴维斯因群众抗议其与威法玛公司的关系而被困飞机场。正当他乔装打扮准备离开之时，一位抗议者咬死了参议员的警卫。这位抗议者竟然是T病毒感染者！“浣熊市事件”幸存者， 克莱尔•雷德菲尔德在机缘巧合下救出议员，不想这时一架飞机冲向候机大厅。推开机门的，竟是一个个T病毒感染者！

二十世纪六十年代，一个欧洲的世袭贵族家庭Ashford的第六代继承人爱德华·亚西福特与他的大学同学奥斯威尔·斯宾塞在进行古生物研究的时候找到了一种能让人对物理伤害的抵抗力提升数倍，但是会造成宿主意识丧失的病毒。两人将这个病毒命名为始祖病毒。随后，两人建立了国际制药公司安部雷拉，表面研发各类药品，暗地里却从事着生物病毒的研发勾当。美国军方认为这类病毒在战争中会发挥决定性作用，因此默许了安部雷拉的病毒研发计划，并且成为了安部雷拉公司的保护伞。 1998年，由于公司内部权力斗争失败的员工恶意散布，病毒开始在全球各地逐渐散播。感染病毒的人会造成意识模糊、嗜血如命、皮肤内脏溃烂等等诸多问题，成为一具具可怕的行尸走肉。此间，爆发病毒最严重的地方是美国中西部的城市浣熊市，由于安部雷拉在此地设立了大量的病毒工厂和研究所，所以大部分市民在7月到10月之间逐渐感染，变成丧尸。而浣熊市警察局特殊部队STARS的成员，在一次调查杀人事件的过程中意外的发现了安部雷拉与美国军方的阴谋。为了掩盖这些真相，安部雷拉公司派出了杀手暗杀知情的STARS成员，而美国政府为了掩盖这件丑闻，于1998年9月30日宣布对浣熊市使用原子弹，整个城市于10月1日早8点被核弹夷为平地，死亡人数超过10万人，而幸存者不足百人。 在事后，安部雷拉与美国政府开始掩盖毁灭真相，伪造了各种事实，而STARS的成员吉儿、克里斯与中情局特工里昂也开始了揭露真相的漫长道路。浣熊市毁灭事件的受害者们，也组织了多次游行示威来向美国政府抗议他们的无耻行为。终于，受害者组织中的激进份子使用病毒在美国一个机场进行了恶意散布，而克里斯的妹妹恰巧正在机场内。机场内越来越多的人受到病毒感染，变成丧尸，里昂也奉中情局命令前往机场寻找事件背后的蛛丝马迹。在机场内，里昂搭救了在丧尸重重包围中的克莱尔，两人开始一起追查事件的真相。随着调查的深入，里昂和克莱尔渐渐发现，事情并不是表面看上去那么简单……