约翰·康纳领导着人类抵抗天网和它的终结者军团，可是马库斯的突然出现改变了康纳信仰中的未来状况。正当天网卫星准备发起最后一轮攻击之时，康纳和马库斯开始潜入天网卫星操作心脏，在那里他们将揭示隐藏在人类灭亡背后的惊人秘密。

一名加州女孩苏珊墨菲举行婚礼的当天，无意中被一块外星物体击中，随后她神奇的开始疯长，最后竟长到了49英尺11英寸那么高。军队立刻采取行动将其逮捕，并带到了秘密基地进行研究。在那里，苏珊遇见了许多形状各异的怪物，它们也是过去的数年中被政府逮捕以至于逗留在此的。不久外星人突然袭击地球，人类拼命...

二十世纪六十年代，一个欧洲的世袭贵族家庭Ashford的第六代继承人爱德华·亚西福特与他的大学同学奥斯威尔·斯宾塞在进行古生物研究的时候找到了一种能让人对物理伤害的抵抗力提升数倍，但是会造成宿主意识丧失的病毒。两人将这个病毒命名为始祖病毒。随后，两人建立了国际制药公司安部雷拉，表面研发各类药品，暗地里却从事着生物病毒的研发勾当。美国军方认为这类病毒在战争中会发挥决定性作用，因此默许了安部雷拉的病毒研发计划，并且成为了安部雷拉公司的保护伞。 1998年，由于公司内部权力斗争失败的员工恶意散布，病毒开始在全球各地逐渐散播。感染病毒的人会造成意识模糊、嗜血如命、皮肤内脏溃烂等等诸多问题，成为一具具可怕的行尸走肉。此间，爆发病毒最严重的地方是美国中西部的城市浣熊市，由于安部雷拉在此地设立了大量的病毒工厂和研究所，所以大部分市民在7月到10月之间逐渐感染，变成丧尸。而浣熊市警察局特殊部队STARS的成员，在一次调查杀人事件的过程中意外的发现了安部雷拉与美国军方的阴谋。为了掩盖这些真相，安部雷拉公司派出了杀手暗杀知情的STARS成员，而美国政府为了掩盖这件丑闻，于1998年9月30日宣布对浣熊市使用原子弹，整个城市于10月1日早8点被核弹夷为平地，死亡人数超过10万人，而幸存者不足百人。 在事后，安部雷拉与美国政府开始掩盖毁灭真相，伪造了各种事实，而STARS的成员吉儿、克里斯与中情局特工里昂也开始了揭露真相的漫长道路。浣熊市毁灭事件的受害者们，也组织了多次游行示威来向美国政府抗议他们的无耻行为。终于，受害者组织中的激进份子使用病毒在美国一个机场进行了恶意散布，而克里斯的妹妹恰巧正在机场内。机场内越来越多的人受到病毒感染，变成丧尸，里昂也奉中情局命令前往机场寻找事件背后的蛛丝马迹。在机场内，里昂搭救了在丧尸重重包围中的克莱尔，两人开始一起追查事件的真相。随着调查的深入，里昂和克莱尔渐渐发现，事情并不是表面看上去那么简单……

马会的球赛博彩操盘手被独行杀手（周渝民 饰）杀害，目击证人竟是廉署首席调查主任陆志廉（古天乐 饰），因为他正与另一调查主任王曼玲（蔡少芬 饰）调查幕后操盘手。重案组督察刘保强（张智霖 饰）随后介入案件调查，却与陆志廉心生嫌隙。根据线索，警方得知香港非法赌球幕后有一个大庄家叫华老师（卢海鹏 饰）；同一时间马会保安经理伦添源（林保怡 饰）被杀。杀手原来受聘于国际犯罪集团首脑，该首脑操控了欧洲的球赛赛果，跟香港的搭档合作从中获利，而他的搭档，正是马会的董事（石修 饰），正将继任马会主席。两支纪律部队由开始时的互不信任，到最后发展出默契，誓要将集团连根拔起……

主题依旧是世界的毁坏和损失，因为在第五部结尾处，整个世界只剩下最后一个白宫角落可供人类抵抗红心女王。为了给整部系列一个完整饱满的结局，前几部中的人物和主题都将回归画成完整一个圈，大结局将会循环回到第一部中的人物和主题，将整部系列六部影片串联起来。这就是为什么红心女王和米歇尔-罗德里格兹的角色回归到《生化危机5》，一切都是为回到蜂房，回到第一部做准备。