在遥远的未来，那时盛行各种基因改造，人类可以将动物基因与人类基因相结合而获得更强大的力量，而纯粹的人类反而变成社会底层。地球是宇宙中最强大的王朝阿布拉克斯工业在10万年前种下的一颗种子，三大继承者中最年长的巴勒姆（埃迪·雷德梅恩 Eddie Redmayne 饰）掌控着现在的地球，而此时的地球上出现了和阿布拉克斯王朝曾经的女皇有着相同基因的人，她是一位贫民女孩（米拉·库妮丝 Mila Kunis 饰）。巴勒姆为了自己的统治地位不被动摇，雇佣了赏金猎人（查宁·塔图姆 Channing Tatum 饰）前来追杀，可他却在这一过程中对自己的任务产生了怀疑，同时也与追杀目标暗生情愫。真相大白后，正统和心怀大义的女王带领地球上的斗士向拥有强大力量的巴勒姆发起了绝地反击。

主题依旧是世界的毁坏和损失，因为在第五部结尾处，整个世界只剩下最后一个白宫角落可供人类抵抗红心女王。为了给整部系列一个完整饱满的结局，前几部中的人物和主题都将回归画成完整一个圈，大结局将会循环回到第一部中的人物和主题，将整部系列六部影片串联起来。这就是为什么红心女王和米歇尔-罗德里格兹的角色回归到《生化危机5》，一切都是为回到蜂房，回到第一部做准备。　　

索耶是一名成绩优异且志向远大的大学生。在一次前往面试的路上，由于导航发生错误令她错误转弯，陷入肯塔基州森林深处无法离开。天色已暗，荒山野岭之中，索耶遇到了两个不怀好意的不法分子想要对她行不轨之事。危险之际，一个独居在森林里的男子洛威尔救下了索耶。索耶不得不与这个来路未知的陌生人结成联盟，誓死一搏。

故事进行到第六季，提利昂和瓦利斯渡海投奔龙母丹妮莉丝，可后者却亦处于困境之中，复国计划停滞不前。另一边，太后瑟曦的权利被教会彻底架空，裸体游街的耻辱之后，是唯一的儿子如今的国王托曼的背叛。北边，珊莎在骑士布蕾妮的保护之下最终顺利同哥哥琼恩汇合，他们的下一步计划，即是夺回被小剥皮拉姆齐所占领的临冬城。

影片根据迪士尼乐园游玩项目“丛林巡航”改编，故事发生在野心家与探险家并起的上世纪初，勇敢无畏的女科学家莉莉·霍顿博士来到亚马逊寻找有治愈魔力的神树，并雇佣了玩世不恭的弗兰克船长开启探险。在这史诗般的冒险途中，看似不对盘的两人在茂密雨林中遭遇了无数的危险和超自然力量。但随着这棵神奇古树的秘密逐渐揭开，莉莉和弗兰克的命运，乃至整个人类的命运都岌岌可危。