住在骏马路的倔强少女张笑然有四个最棒的朋友：家住对门，皮得断腿的毒舌学神朱成海；六岁能扛米，善良亲切的太阳少女向南；人帅话少反应慢，年长笑然一岁的酷侄子周瑞；还有乐天话痨少根筋，大家偏爱的开心果林涛。这是五个男孩女孩，在同一所高中读书，并一起磕磕绊绊成长的故事。

自清雍正以来，乐家老店同仁堂被钦定为“御药供奉”，至乐家第八代已声名大震。病家闻名纷纷求药，而日本浪人小野勾结在乐家长大的曹化伦，蓄谋夺走密方药谱。甲午战争，清军赴朝鲜抗敌。乐宏达赶造出十万包“诸葛行军散”，赠送将士，却被药材商人借机抬价，欠下巨款。年关债主逼债，乐宏达借贷无门，愤而变卖祖宅。药材商人得知赠药原因，慨然放弃债权。老店又一次绝处逢生。老店在废墟上重张，乐宏达却因饱受摧残离别人世。弥留之际，正值他的儿子乐同仁满岁“抓阄”。在满桌的官帽、元宝、笔墨、绸缎之间，小同仁却抓起了《同仁堂药典》。

家境优越的姜文静（孙怡 饰），因为儿时梦想，在父母的反对下偷偷考取了检察官职位，紧张的工作环境，让从小受到“花瓶式”教育的她，显得格格不入。职场上的犯错，生活上的不接地气，让这位大小姐一度陷入低谷，质疑梦想的真谛。直到律师任天宇（张昊唯 饰）如欢喜冤家一般出现在她的生活里，无数次的机缘巧合和案件的交集中，让二人渐生感情， 在一次次的案件和事件中渐渐成长。姜文静越发成长为一名合格的检察官，而任天宇身上的秘密也渐渐浮现。

新世纪之初，大都市东海火车站走出一帮来自黄土高原的“米脂婆姨绥德汉”。他们是乡村下岗民办教师唐秋燕、复员军人杨树林、怀揣明星梦的毛眼眼、机灵鬼怪的金龙鱼、老实憨厚的杨树根。他们几个人有着一个共同的目的：那就是闯荡都市，跳出农门。秋燕看到进城打工者子女上学难的问题便兴办了民工子弟学校，一步步发展成为东海市的模范学校；为了解决农民工的就业技能，其后又开办了“米脂婆姨”家政公司，培训和输出家政服务人员，并成功的将自己的“米脂婆姨”品牌推广到了香港和东南亚，虽然经历不少风雨，最后也享受到了成功的喜悦。而树林也发挥了做建筑的特长，将一个装修队发展成“绥德汉”建筑公司。秋燕在事业的进程中，与娃娃亲未婚夫惠云腾、打工仔杨树林、电视台主持人周天一遭遇了情感的碰撞。

大明刑部狱卒叶小天接受委托，为人送遗书回故乡，遭到不想分割家产的那人家属追杀，逃入黔东。兵部要员艾枫以新任葫县典史前往黔东，调查权贵杨应龙图谋不轨之事，被杨应龙派人杀害。葫县县令花晴风为逃避治安不利的责任，安排叶小天冒充艾典史。叶小天虽是狱卒出身，一身浑不吝的痞劲儿，他并未甘为傀儡，在典史任上，他打击豪绅恶霸，把葫县搅了个天翻地覆，更因缘际会，成为真正的葫县典史，由此开始了他的仕途之路。升任铜仁府推官后，叶小天依旧独善其身，不与尸位素餐浑浑噩噩的无为官吏为伍，为了冤死的民女，他怒斩纨绔恶棍，由此身陷绝境，却也受到了地方百姓的爱戴和贵州爱国大土司的赞赏，最终成为一方土司官。始终坚信明照天下，虽土司治下亦是王土的叶小天联合贵州爱国大土司，遏制野心勃勃的杨应龙扩张，成为朝廷的一道坚实藩篱。