明朝的安全机构"神侯府"与"六扇门"之间为破同一件大案,斗智斗勇但最后齐心协力侦破案件的故事.

承接《四大名捕2》，无情（刘亦菲 饰）离开后，冷血（邓超 饰）为追查捕神死因回到六扇门，“四大名捕”分崩离析，名存实亡。此时，皇宫却出大乱。不愿被困皇宫的宋徽宗（苏有朋 饰）执意微服出访，却遭刺杀，而后皇帝失踪。冷血、铁手（邹兆龙 饰）、追命（郑中基 饰）联手追查，无情冷眼旁观、伺机复仇，一个潜藏已久的惊天阴谋即将彻底浮现，武功盖世的幕后黑手也行将出手，“四大名捕”将迎来生死之决、终极一战。

天族战神墨渊（杨洋 饰）镇压鬼君擎苍（严宽 饰）于无妄海，魂飞魄散，仙体冰封于青丘炎华洞内。青丘帝姬白浅（刘亦菲 饰）同天族太子夜华（杨洋 饰）早有婚约，二人却一直未曾相见。直至东海盛宴，夜华发现白浅竟然同亡妻素素（刘亦菲 饰）相貌一样，就势住进白浅的青丘，放下太子身段，为求解开白浅与素素之谜。夜华侧妃素锦（李纯 饰）生妒，暗中协助鬼族王后玄女（顾璇 饰）抢走墨渊仙体。白浅一怒之下血战鬼族大紫明宫，身负重伤，终被夜华救下。白浅跟随夜华来到九重天，通过天族圣器结魄灯恢复记忆，回想起身为素素一世之时所受伤害，不能原谅夜华。陷害白浅的素锦受到责罚，发配至无妄海，由妒生恨，终至疯狂，利用夜华之子小天孙阿离（彭子苏 饰）之血释放出被墨渊封印的鬼君擎苍。夜华为维护四海八荒，以元神生祭东皇钟，将擎苍封印。世事轮回，万般纠葛不过一个爱字。命运轮回，夜华与白浅究竟何去何从……

燕赤霞（古天乐 饰）年轻时爱上了小倩（刘亦菲 饰），但出于猎妖师的责任，他只能忍痛割爱。他没有杀小倩，而是使之失忆。他和夏雪风雷（樊少皇 饰）联手对付黑山老妖（惠英红 饰），后者牺牲了左臂封住了老妖。某日，宁采臣（余少群 饰）被派到黑山村来帮村民寻找水源。村长（徐锦江 饰）等人明知山上有妖，却没有对他道出实情。在村民铁牙（李菁 饰）的陪同下，宁采臣带着一群死囚上山找水。当他们来到兰若寺，竟然发现了水源。而他也第一次遇到了小倩。两人一见钟情。此事被黑山老妖得知，严刑拷问。燕赤霞屡次劝阻宁采臣不要陷入人妖之恋，奈何后者与小倩情深意重，明知是妖，却屡屡犯险，毫无退意。燕赤霞感到纠结，而此时黑山老妖已经开始了她的复仇……

在钱塘开茶铺的赵盼儿惊闻未婚夫、新科探花欧阳旭要另娶当朝高官之女，不甘命运的她誓要上京讨个公道。在途中她遇到了出自权门但生性正直的皇城司指挥顾千帆，并卷入江南一场大案，两人不打不相识从而结缘。赵盼儿凭借智慧解救了被骗婚而惨遭虐待的“江南第一琵琶高手”宋引章与被苛刻家人逼得离家出走的豪爽厨娘孙三娘，三位姐妹从此结伴同行，终抵东京见识世间繁华。为了不被另攀高枝的欧阳旭从京城赶走，赵盼儿与宋引章、孙三娘一起历经艰辛，将小小茶坊一步步发展最大的酒楼，揭露了负心人的真面目，收获了各自的真挚感情和人生感悟，也为无数平凡女子推开了一扇平等救赎之门。