明朝的安全机构"神侯府"与"六扇门"之间为破同一件大案,斗智斗勇但最后齐心协力侦破案件的故事.

承接《四大名捕2》，无情（刘亦菲 饰）离开后，冷血（邓超 饰）为追查捕神死因回到六扇门，“四大名捕”分崩离析，名存实亡。此时，皇宫却出大乱。不愿被困皇宫的宋徽宗（苏有朋 饰）执意微服出访，却遭刺杀，而后皇帝失踪。冷血、铁手（邹兆龙 饰）、追命（郑中基 饰）联手追查，无情冷眼旁观、伺机复仇，一个潜藏已久的惊天阴谋即将彻底浮现，武功盖世的幕后黑手也行将出手，“四大名捕”将迎来生死之决、终极一战。