本剧参照《史记》、《汉书》相关记载，主要讲述卫子夫的人生经历。她出身卑微，入宫后生下长子刘据，成为汉武帝刘彻的第二任皇后。她只是一介平民歌女，没有娇艳媚态，没有显赫家势，但却凭着睿智兰心和建立“和谐后宫”的决心，令一代雄主汉武帝与她相守四十八年，她是中国历史上第一位有独立谥号的皇后，也是在位时间第二长的皇后。卫子夫的经历不仅改变了自己的命运，同时也改变了一家人的命运，其弟大将军卫青、外甥骠骑将军霍去病都是汉代历史上著名的军事英雄。卫子夫以其优良的品德，赢得了汉武帝的恩宠，也赢得了大臣和后宫人等的尊敬，为汉朝的发展作出了一定的历史功绩。

1884 年，周滢跟着养父周老四来到关中，输光钱财的周老四将周滢卖到沈家当丫头。周滢逃跑时躲进吴家东院大少爷吴聘的轿中，颇具商业头脑的周滢得到了吴蔚文的赏识，被获许留在吴家。沈星移怀疑沈家大少爷被吴聘暗杀，出手将其打伤。为救昏迷的吴聘，周滢嫁入吴家冲喜。吴聘身亡，吴家处境困窘，周滢决定要重振吴家东院。 周滢入股陕西织布局，却遭受了朝廷反对洋务运动势力的打击，陕西机器织布局面临重建。为救深陷牢狱的周滢，吴家交出陕西机器织布局的所有股份以及与洋商的生丝合同换得周滢一命。出狱后的周滢重燃斗志建立泾阳布厂，吴家产业再次有了新起色。庚子国难，周滢用自己的方式担起了吴家大业的重振之风，又引领了动荡时局的改革之路。

家中三代经营牛杂店的少东蒋通菜（梁朝伟饰）于一次交通意外与泼辣的少棠（郑秀文饰）相识。原是冤家的两人酒后发生了关系。少棠与父亲闹翻又遭到公司上司夺权解雇，竟在医院与蒋通菜相遇，少棠欺骗通菜自己到医院堕胎，通菜大为紧张，见通菜为人不错，于是告之真相后握手言和，通菜也把她带了回家暂住。 两人共渡了一个少棠误造的一个难关，感情倍增。可是通菜即将回来的正式女友（周丽淇饰）是两人的障碍，少棠不得不离开。可缘分让相爱的两人重逢了，又能否眷属呢？

Ben（吴镇宇）是香港一档电台节目《恐怖热线》的监制，忙于工作的他日渐疏忽女友Helen（周丽淇）。Helen是一名护士，曾瞒着Ben做掉腹中胎儿，此事令她难以释怀，时常会看到幻象。Mavis（何超仪）是美国电视新闻网络记者，她及摄影师等一行五人到港拍摄有关香港电台文化的特别节目，第一个研究对象便是《恐》，但Ben并不友好，只准他们在直播室外拍摄。 某晚，《恐》主持人接到自称Chris的男人来电，说1963年他与6个同学在西环踢足球时，无意中在球场附近的山洞内发现一只“大头怪婴”，当即吓得魂飞魄散，甚至信奉伊斯兰教的校长亦不能用手中的《可兰经》将之制服。Chris的电话引来始料未及的热烈回响，Ben与Mavis都决定对此展开深入调查，但两人新闻出发点有异。几乎同时，Helen所在的医院接收了受到过度惊吓的青少年Sam（李灿森），对他，Helen没像其他护士一样慌忙躲闪，相反亲爱有加。 Mavis和Ben依据有限线索找到老校长的养女Connie（张佳佳），从她口中得知，Chris不久前曾同6个男人看过老校长。随后《恐》直播时，主持人再次接到Chris的电话，但这次却是对他们的诅咒。不久，Mavis的摄影师离奇死去，他拍下的影像显示，当晚直播间里多出一个人影。Mavis和Ben展开更进一步调查，发现1961年的确有孕妇生下骇人的“大头怪婴”，Chris的6个同学也早已集体自杀。而Ben在向Helen求婚之后，Helen的行为却在某夜发生异变，她来到医院，将Sam带到一陌生地。

方丽娟（杨千嬅 饰）在一家广告公司任职，她一直受到上司Monica的歧视。Monica只想寻找机会把方丽娟解雇。公司老板的儿子胡启明（陈冠希 饰）从外国回来接手爸爸的生意，但他的兴趣是在制作甜点，所以他每天下班都会去学做蛋糕，回到家就要欺骗爸爸自己去了应酬。丽娟十分不满Monica对她的苛刻，错手把一个丑化Monica的动画发到了Monica的邮箱，Monica要求启明解雇丽娟，启明只好服从。绝望之际丽娟得知任何公司都不能解雇孕妇，所以她决定假扮孕妇。 没想到正好有一个立功的机会，却被Monica识穿了她假扮孕妇的事，令一直疼爱她的客户十分失望……