大眼仔迈克（Mike Wazowski）和毛怪萨利（James P. Sullivan）是最好的朋友，不过他们可不是一开始就是这样的。想当年他们俩在怪兽大学第一次见面的时候，双方可是谁都无法忍受谁的，那么他们是怎样抛弃成见、求同存异、成为朋友的呢？这就是《怪兽大学》要讲述的故事。 约翰·古德曼（John Goodman）与比利·克里斯托（Billy Crystal）将继续为毛怪萨利（Sully）和大眼仔迈克（Mike）配音，而观众在看到很多老面孔的同时也将会遇到一群新的怪兽。

心有猛兽描述奥布瑞·普拉札找到一对夫妻经营的小屋计划拍戏写作，聊天过程发现这对夫妻似乎关系不好，妻子开始怀疑丈夫是不是爱上奥布瑞...

查理·摩迪凯（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）白天是位生活浪漫不羁，酷爱美食的伦敦艺术品商人，到了夜晚是艺高人胆大的怪盗，经常边做买卖，边偷该偷的艺术品，虽然从不失手，但总是遇到光怪陆离的谋杀案。 智商过人的他平日在黑白两道间游刃有余，吃香喝辣得心应手。但唯一能把他吃得死死的，就是他心爱的老婆（格温妮斯·帕特洛 Gwyneth Paltrow 饰）。某日一名修复西班牙画家戈雅名画的师傅离奇暴毙，画作不翼而飞。摩迪凯觊觎寻回画作的优沃赏金，便和贴身保镖展开一场横跨伦敦、莫斯科、洛杉矶的寻画大作战。 其间他遇到形形色色的怪异坏蛋：以电击人为乐的俄罗斯黑道、不想当妈妈乖宝贝的中东革命份子、贪得无厌的美国富商和他性欲旺盛的女儿。此外，他还得注意紧迫盯人的英国军情五处探员马特兰（伊万·麦克格雷格 Ewan McGregor 饰），这位从大学就暗恋着他老婆的情敌，始终锲而不舍地假藉办案之名，趁机接近他老婆……

事业成功广受欢迎的喜剧演员乔治•西蒙斯（亚当•桑德勒 Adam Sandler 饰）发现自己身患白血病，决定趁有生之年重返单口笑话表演舞台。在一次表演中乔治结识了单口笑话表演爱好者艾拉（塞斯•罗根 Seth Rogen 饰）。穷困潦倒的艾拉一直梦想成为一名职业单口笑话演员，付不起房租的他一直借住朋友电视演员马克（詹森•舒瓦兹曼 Jason Schwartzman 饰）的客厅，同住的还有单口笑话表演爱好者利奥（乔纳•希尔 Jonah Hill 饰）。艾拉被乔治雇佣成为私人助理，说服乔治将患病消息通家人与前未婚妻劳拉（莱斯利•曼恩 Leslie Mann 饰）。乔治的白血病在新型实验药物的作用下得到控制，惊喜的他与艾拉前往旧金山表演，在城北马林县家劳拉家中二人旧情复燃。但劳拉的丈夫克拉克（埃里克•巴纳 Eric Bana 饰）此时突然返家，一切变得尴尬又糟糕……

深夜，一批戒备森严的神秘货运被盗窃劫持……以奥森为首的特工团队被政府安全部门勒令秘密调查此次事件。经调查，神秘货运名叫“HANDLE”，拥有它的人可随心所欲地控制军事、金融等世界上任何的电子系统。神秘货运已在黑市上进行高价炒卖，亿万身家的军火商葛瑞格则是这宗地下买卖的交易中介。奥森决定前往交易现场假扮接头人，但意想不到的是另有一支队伍横空出现抢走了“HANDLE”，奥森和他的队伍能否再次杀出重围并完成拯救世界的任务？