这次，国际警察陈家驹（成龙 饰）受到美国中央情报局的委托，调查一个国际核子武器的贩卖集团。上司与家驹开始都以为是天荒夜谈，他们根本不相信有什么组织能从黑市里搞来核子武器，认为调查的只是一群乌合之众。然而，当家驹跟踪疑犯徐杰进行交易，进而意外发现了乌克兰的核弹基地，他才意识到事态严重。 交易的双方发现了家驹，他逃走时失足掉入了冰湖，幸得俄军相救才侥幸活命。家驹恢复后俄军上教格里格派往澳洲追查徐杰的妹妹安妮（吴辰君 饰）。但家驹刚抵达澳洲，就遭到了当地黑帮的追杀，家驹隐隐感到事件背后不简单。

林益当年差多年，仍是散仔一名，心有不甘，时欲“发围”。此时林的外甥水牛从美国回来渡假，因帮助在酒吧邂逅的席梦思。因而令林、思及自己卷入一宗侵吞军火交易的罪行之中……

警界老油条阿辉（周润发 饰）生性风流，凭借自己父亲昔日手下沾叔（黄沾 饰）的维护，阿辉在警局虽然得不到升迁，但也落得清闲。新进警员曹里昂（李元霸 饰）的到来打破了这一切，曹大胆甚至莽撞的办案方式连累阿辉大出洋相，阿辉虽恨曹里昂，但碍于上司命令，不得不与曹搭档。 与此同时，毒枭罗茂森（徐少强 饰）的手下毒蛇炳将其交易的毒品调包私自出售，毒蛇炳之妹当娜（利智 饰）配合售毒。兄妹二人非法入港相依为命，希望藉由毒品生意改善生活。罗茂森团伙杀人引起警方注意，阿辉与曹里昂两人接手此案，他们很快从当娜身上得到了线索。而罗茂森亦发现毒蛇炳偷梁换柱的所为，一时间阿辉与罗茂森展开了对当娜的争夺……

Dick、高潮、Jacky效命于塞浦路斯警队，在一次破获伪钞电版案中与Mr King结怨。 Mr King设下陷阱，使Dick与高潮被停职。Dick便回港探望前妻及其子。Mr King派人追杀Dick，又陷害高潮入狱，Jacky却被收买。Dick得知二友遇害，赶返塞浦路斯，营救高潮出狱，合力追查此案。 Mr King不肯罢休，迫Jacky偷回电版。Jacky却以假的电版交给Mr King，真的电版藏在Dick的家中。 Dick得悉后，决以装上炸药之电版引 Mr King交出其中一个罪犯，但交换时，Jacky被押出，跟着是一连串的火并场面。

金刚（许冠杰 饰）与光头佬（麦嘉 饰）在一次泰国的任务中不欢而散，自此分道扬镳各奔前程……时间一晃三年，国宝兵马俑与秦皇宝剑在赴港展出的路上被白手套一伙施调包计窃走，自称“新最佳拍档”的飞贼姐弟（利智&张国荣 饰）再由白手套手中夺走宝剑，并高调登报嫁祸于最佳拍档。一时间，大陆方面派出的中国蓝波（李元霸 饰）与白手套等人均认为退出江湖的最佳拍档是夺剑人，对金刚和光头佬展开连番追捕。最终两个老搭档终于澄清误会，联合飞贼姐弟接受大陆方面的艰苦训练，以期能够为保护国宝而战…… 　　本片是《最佳拍档》系列电影的第五集。