9岁的凯莉(蓓尔·波利饰演)是资优天才，智商高达185，一週念完17本书，不仅成绩三级跳，18岁便从哈佛大学毕业了。看似前程美好的她却发现，她虽拥有人称人羡的学历，却没有快乐幸福的人生… 个性固执地她人际关系处处碰壁，感情也跟著缴了白卷。更糟的是，原本跟她相依为命的父 亲(加布里埃尔·伯恩 饰演)，竟打算另组家庭。面对不可预知的未来，凯莉越来越感到榜徨…。不忍让凯莉不开心，父亲请来曼哈顿名医佩特洛夫(内森·连恩 饰演)，教她该如何快乐。佩特洛夫给了她一份清单，上面写了六项任务，要她在年底前执行完成。任性的凯莉不以为然，为了证明清单无效，她决定一一去完成…。惊人的是，当凯莉开始逐一进行时，有趣的事竟然一件件发生，除为她带来意想不到的惊奇，麻省毕业的麦特(杰森·雷特 饰演)、波士顿音乐才子赛(威廉·莫斯里 饰演)，也开始走进了她的人生…。究竟佩特洛夫的快乐清单上写了什么？凯莉真能顺利完成所有任务吗？ 她又能如愿找到哈佛没有教的快乐和幸福吗？

自从与玛戈（米兰达·卡斯格拉夫 Miranda Cosgrove 配音）、伊迪丝（达娜·盖伊 Dana Gaier 配音）和阿格蕾丝（埃尔希·费舍 Elsie Fisher 配音）三个可爱的小女孩实现宿命的邂逅，曾经的大坏蛋格鲁（史蒂夫·卡瑞尔 Steve Carell 配音）可真彻底转型了，他金盆洗手，转而化身为慈祥可亲的爸爸和做得一手烂口味布丁果冻的商人。当然凡事没有尽善尽美的，在此期间，憧憬大坏蛋传奇人生的老搭档纳法利欧博士（拉塞尔·布兰德 Russell Brand 配音）离他而去，另谋高就。某天，格鲁被身怀绝技却鲁莽的特工露西·王尔德（克里斯汀·韦格 Kristen Wiig 配音）绑架，原来露西所在的集团研制出可以改变生物基因的药物，可他们位于南极的实验室被神秘窃贼偷走，因此才委托有过坏蛋经验的格鲁做卧底。 经过一番考虑，格鲁接受了这项任务，带着超萌的小黄人们，和露西组成了爆笑连连的追凶搭档……