人称“赢尽天下无敌手”的石一坚（周润发 饰），在摧毁国际洗黑钱集团 DOA后本想收山，却在女儿阿彩（童菲 饰）的婚礼上被炸成失忆，又与好友小马（张家辉 饰）一起被关进监狱，幸得“赌神家族”成员：“赌侠”刀仔（刘德华 饰）、赌神表妹高菲（李宇春 饰）、龙五（向华强 饰）之子龙十五（向佐 饰）等人合力营救。脱险后，石一坚举止恍惚，众人想办法帮他恢复记忆。期间，婚礼爆炸的幕后真凶：国际军火商易天行（张学友 饰）渐渐浮出水面。为还家人公道及将易天行绳之以法，石一坚决定：与“赌神家族”成员及管家傻强等联手，向易天行发出挑战！

闻名赌坛的“魔术手”石一坚（周润发 饰）在参加好友龙叔（姜大卫 饰）的海上生日派对时，突遭来路不明的女杀手伏击，后得知她们受旧敌D.O.A组织派来灭口，而她们的目标不仅是杀死石一坚，更要捉拿携组织一百五十亿美元资金潜逃的会计小马（张家辉 饰）。 为保护小马及粉碎D.O.A的阴谋，石一坚与徒弟Vincent（余文乐 饰）前往泰国，结果与小马及其女儿初一（王诗龄 饰）结成患难拍档，并经历一连串奇遇；期间，石一坚还与旧情人莫愁（刘嘉玲 饰）重逢，两人再续前缘。但让众人始料未及的是，这时D.O.A已布下了一个更大的圈套……

自从张晓蛟在第三季的结尾破坏了艾玛的婚礼之后，他们两人的关系更加的扑朔迷离，而这一切仿佛都在艾玛的计划之中。杜晓拉的身世也真正曝光，究竟是显赫的小公主还是落魄的灰姑娘，究竟她能否取代兰菲成为许之一心中的唯一都将在这一季揭晓。而办公室的其他人又会带来哪些让人啼笑皆非的囧事，废柴两兄弟的事业在这一季又会有哪些惊人的逆转呢？这一切的一切都要从一个梦境说起……

故事发生在许之一离开后的几个月，办公室里的其他人也都发生了些许变化，张晓蛟做起了物流，多多当上了视频主播，艾玛依然照顾着张晓蛟和自己的代购生意，兰菲放弃了自己的事业照顾着残存的希必地业务。就在大家的生活都趋于平淡的时候，许之一再次出现在了众人面前，而让大家更吃惊的是他还带回来一个漂亮的女孩——杜晓啦。这个自称“许之一女朋友”的杜晓啦一出现就打乱了张晓蛟和许之一的生活，更让兰菲显得有些手足无措。而且原本平静的“合居”生活也被杜晓啦的闯入而掀起了波澜。究竟许之一在“神秘女友”和兰菲之间能否做出选择，兰菲能否改变初衷，张晓蛟能否乘虚而入，还是这一切的一切都是杜晓啦的精心设计。还是那间合租的办公室，还是那座合住的小公寓，究竟废柴兄弟会继续进化出哪些爆笑的故事，许张二人能否在这一季找到真正的情感归宿，女神的最后归属这一切都将在这一季慢慢揭开……

悉尼大学数学统计专业女学霸何修舞（赵丽颖 饰）在硕士论文中推导出了“真爱公式”，坚信自己公式绝对无误的何修舞，却接到了自己第一个实验对象失败自杀的噩耗…… 为了早点送走可怕的学霸女，叶思逸（张翰 饰）决定亲自帮助她寻觅她的真命天子，只是这个过程中，到底是哪里变的不对了，竟然有了奇怪的化学反应……