1867年，山东章丘的一间茶馆里。一个英姿飒爽的青年，巧妙地帮助三兄弟，整分了祖传的一箱元宝。三兄弟千恩万谢，临别时，青年告诉大家：敝姓孟，名继笙，草字洛川。孟洛川之母高夫人，向以孟子的母亲为榜样，眼下，面对着连续气走了三位先生的儿子，她忧心忡忡。北京传来消息，绸布店因为得罪了恭王府的澄贝勒，而惨遭封门。孟洛川临危受命，代表三伯出任瑞蚨祥临时商务主政，前往北京。年少轻狂的他，非但没有为店铺揭封，反而相继受到了岳父的驱逐和澄贝勒的羞辱，北京瑞蚨祥掌柜含恨而死。山东爆发棉灾，一省的布号岌岌可危。孟洛川在河北争取货源时，由于济南分号掌柜艾中庆的错误，货源被另一孟家商号谦祥益抢去。由此开始引发孟洛川与艾中庆的矛盾。恰在此时，孟洛川发现了由洋纱和土纱混织而成的洋经土纬布。孟洛川看到了挽救布行的希望。然而此事却再一次引发了孟洛川与艾中庆的冲突。孟洛川决定自行其道。正在为资金发愁时，孟觐侯介绍孟洛川与天津江湖人物龙爷做生意，资金问题迎刃而解。这时，孟洛川遇到了青楼女子钟六姐儿，两人一见倾心。在龙爷等人的帮助下，六姐儿离开青楼，与孟洛川走到了一起。乱军起义，朝廷命山东巡抚丁宝祯为战事收尾。在丁宝祯苦于没有筑防费用时，孟洛川出资助饷，并换取了三十年的茶叶专卖权。为了筹集筑防饷银，也为了盘活资产，孟洛川开办钱庄，并实施了一项重大举措，发行债券。在得知孟洛川与艾中庆的矛盾后，孟觐侯与龙爷背着孟洛川，设计陷害艾中庆，导致艾中庆含冤自尽。其子艾隆标入店。得孟洛川资助，丁宝祯顺利向朝廷复命。为了答谢孟洛川，丁宝祯帮助孟洛川与未婚岳父消除前嫌，孟洛川与王雪莹完婚。 　　十几年后，日本洋行突然出现在济南，以倾销等不正当手段，意在夺取山东一省的棉业资源，艾隆标任日本洋行经理。孟洛川发起成立布行公会，团结一心对抗日本洋行。由于官员的腐败，即便瑞蚨祥资助各商号实施一系列举措用以抗衡，仍无法挫败日本洋行。再加上艾隆标的暗算，以及一些本地商号的背叛，日本洋行依旧处于上风。情急之下，沙闻英隐瞒孟洛川，私下借助英法两国的势力，终止了日本洋行的倾销行为。关键时刻，孟洛川作出让步，答应了谦祥益的苛刻要求，争取到了关键的力量，一举粉碎了日本人及艾隆标的阴谋。被仇恨冲昏头脑的艾隆标当了土匪，绑架了高夫人。逼迫孟洛川毁掉瑞蚨祥祖上传下来的牌匾。千钧一发之时，孟觐侯牺牲自己的性命，救了孟洛川与高夫人。艾隆标疯了。老年孟洛川领着孙子孙女站在群山之巅，说出了一生对于大商的感悟：“大商无算”。

宋莲生乃一江湖郎中，浪荡不羁医术高超，在长沙行医时巧遇绣庄庄主无双，被她深深吸引，于是在绣庄门前开起了门诊，并应允无双的请求帮助东林党购置大量伤药，违反了朝廷规定而面临死罪，由于九芝堂老板的妙计，宋莲生得以获救，后来又因此事与地痞齐大头结怨，抢救了闻世堂无能为力的病人，此堂名声大跌又遭仇视，更因为误会无双而离开长沙，他在途中发现当地闹瘟疫，疫算将蔓延至长沙，

乾隆末年，诸皇子争位，其中最有可能继位的是为乾隆所称许的十一皇子永瑆和十五皇子永琰。为此，众大臣在朝野内外明争暗斗，二位皇子的母亲也频出奇招以讨乾隆欢心。 　　永琰天性豁达，对此了无兴趣；永瑆却充满野心，并得和珅鼎力相助，渐占优势。 　　为对付永琰，和珅将其心上人花椒下狱；永琰冒死救出，和珅随即派兵追杀。乾隆得知，要求和珅誓死保护。是杀是保，和珅两难，最后只好应承以先求自保；可永瑆不惜牺牲盟友，着兵全力追杀。事已至此，和珅只好携永琰逃亡。永琰之母认为永琰如此景况是因花椒，便逼花椒嫁给了永琰的好友福康安。永琰得知，误为乾隆所为，就发誓不回宫，并力荐永瑆为太子……… 　　经过此事，乾隆对皇位继承人已然有数，便带永琰微服私访民间，不曾想却爱上了江湖匪首黄河水之女黄蜂，准备带回宫中。黄河水以为黄蜂被人拐走，便一路追杀 ……… 　　永琰对福康安娶花椒之事一直耿耿于怀；为报复，便将其身世公诸于世，福康安无法接受一病不起。当永琰知道真相后追悔莫及，哀求乾隆骗福康安乃高贵血统；福康安终于在谎言中平静死去。此时，永瑆还惦记着皇位，永琰还想与花椒再续前缘，可惜世事难料……

四十年代中，北平古玩街琉璃厂。掌柜佟奉全因一件北宋官窑瓷器被同行沈松山设计陷害，佟奉全以冤报冤，最终使沈松山破产自尽，不想复仇害人的佟奉全反遭连环报，钱财被伙计二奎席卷一空，自己沦为街市小贩。 　　沦落的佟奉全偶与落魄的满清遗老范五爷兄妹邂逅，钟情妹妹莫荷。范五爷为改变窘迫的现状，几次三番的以莫荷为筹码，逼迫佟奉全为其补造一张残破的旧画，以图谋利。 　　佟奉全坚辞不应。在街市贩卖中，结识了从瑞贝勒家偷带两箱文玩逃出来的茹二奶奶。佟奉全在为茹二奶奶卖文玩时，得罪了茹的族人索巴被害坐监。后被茹二奶奶花钱赎出。 　　至此佟奉全与茹秋兰，莫荷间产生了连绵不断的情感纠葛！ 　　佟奉全为不让莫荷嫁给别人，违心为范五爷造了假画，并做局卖给了在琉璃厂的古董商蓝一贵。随后事发，蓝一贵抛店逃命，从此与佟、范结下了仇怨。 　　佟奉全为救被瑞家人追打的茹秋兰，被迫应了奸夫的名，莫荷看见后远走他乡，不知去向。 　　蓝一贵寻仇报复，范五爷终于破产壮烈死！ 　　佟奉全出于怜惜与茹二奶奶成婚，不想遭市井唾骂！两人婚后生活跌宕，终由无情而生情，刚刚好起来时，佟奉全因得罪国际文物贩子禄大人再遭难，家被烧。茹二奶奶生不见人，死不见尸。 　　北平和平解放……参加了革命的莫荷以工作组长的身份，重新回到了琉璃厂，为龙门石窟《众生礼佛图》的案子，佟奉全、蓝一贵、莫荷又上演了一出恩怨情仇戏，最终清者自清，浊者自浊。莫荷嫁了人，佟奉全独身而老，终于在一个偶然的时候在北京郊区山里，打听出了失踪了多年的已经死了的茹二奶奶的消息...

本剧共分5个单元，每个单元都独具特色。忍俊不禁的人物、诙谐幽默的对白、令人捧腹的桥段、扣人心弦的情节、发人深省的故事，不但会让观众们重新拾起对《铁齿铜牙纪晓岚》的回忆，而且还会给大家带来不同以往的惊喜。杜小月的归来、杨千嬅的加盟也给本剧注入了新鲜的血液，都说隔别三日当刮目相看，杜小月隔别第三部，这次又会给皇上哥哥和纪晓岚带来什么麻烦？又会想出什么无厘头的方法