南北朝时代，巾帼英雄冼英，领导族人，推行汉化，一生的事迹多彩多姿。冼英聪颖好学，文武双全，年仅十六七岁的时候，已获得了“岭南第一才女”之美誉，后嫁于高州太守冯宝为妻。当时战乱四起，百姓涂炭，冼英结交了一批忠义之士，组成了一支“勤王之师”，连年苦战，消灭了乱臣侯景，并协助陈霸先建立了“陈”朝。她因保境安民有功得到了岭南各少数民族的爱戴。冼英的一生，致力于促进民族的融合，在冲突斗争中融合岭南各部落，传播民族团结和睦思想，维护国家统一，征伐叛乱，保一方平安的社会治理理念和爱国主义精神。冼夫人历经了“梁”、“陈”、“隋”三个朝代，毕生以仁待人，以德服众，赢得了三朝皇帝一致的敬重，影响之大，遍及了岭南地区，还包括了海南、越南、缅甸、泰国、至今仍有“冼庙”多处，年年祭祠，香火不绝。

小柯（夏雨 饰）和尚若（姚星彤 饰）是一对来自南方的小情侣，他们为了各自心中的理想一同闯荡北京。小柯才华横溢，梦想成为音乐人，然而在物欲横流的浮夸社会，他那蕴含深刻思想的作品不被各唱片公司接受，注定遭遇四处碰壁的命运，最终连生活都成问题。尚若在一所高校学习表演，偶然邂逅来自台湾的年轻摄影师广末（明道 饰），她独特的灵秀气质深深吸引住广末，二人的交往越来越深。 苦无出头之日，小柯为了发表作品出卖自己的灵魂和爱情，他和尚若的感情逐渐走到崩溃的边缘。现实的巨大碾压和爱情的破灭让尚若投入广末的怀抱。在这行色匆匆的大都会，年轻人的心灵无处搁放……

二十世纪八十年代，革命老区观风寨雷家畲族青年雷恒水因家境贫穷，只身前往梅花渡谋生。后误打误撞结识了林月仙，而后在当地各级政府和扶贫工作组的扶持下，他找到了脱贫门路，做起了红膏蟳养殖，掘得第一桶金。又在扶贫工作员海妹的帮助下接受了投资大技术要求高的黄花鱼育苗项目，并又获得了成功。但观风寨长期的贫困让雷恒水认识到，共同富裕才是真正的出路。他冲破重重阻力、历经种种困难，成立了以村民股东为主体的集体企业，同时联合台湾畲族女商人创办海峡两岸生鲜食品公司，终于带领畲汉群众脱贫致富。

抗战胜利，劫后余生的江城一片欢欣鼓舞的景象，而一小股残暴的日军却在密令之下准备炸毁江城大桥。我党地下工作者杜康与时任军统局少将主任的爆破专家万汉源联手捍卫了江城大桥。然而，新中国成立后，江城却依旧潜藏着危机，一场绝杀密令下的殊死暗战也就此拉开序幕。剧中重点塑造了万汉源、王长泰、何丽、李水莲等几个贯穿人物的立体性格和复杂感情。万汉源身为国民党军统特务高级指挥，却在解放前夕隐姓埋名藏进共产党的监狱，一个“一仆不事二主”的人，在红与黑之间做着灵与肉的抉择。

该剧是爱奇艺自制剧《灵魂摆渡》后的第二季，《灵魂摆渡2》将继续延续上一季的故事主线和主演阵容，同时也会加入一些新鲜血液令故事更具看点，主演于毅、肖茵、刘智扬等也会保持第一季中的人物关系，杨紫、马可全新加盟。