梦幻的初音岛上发生了不可思议的现象，本不会枯萎的樱花在一夜之间突然枯萎了。两年之后，樱花再度在初音岛上绽放。主人公朝仓纯一进入风见学园，继续过着校园生活。他的口头禅“好困”消失了，变成了勤勉努力，热衷体育的开朗青年。此时，他的两个妹妹，两年前离去的朝仓音梦…

舞台是2030年的东京。东京近郊一带突然观测到了高频率的共鸣音，同时城市被红雾覆盖。而且，听到这声音的，不论动物还是人类，全都失去了意识。随着首都机能的麻痹，政府暂时将首都机能移往大阪，并预测这一现象为实体不明的病毒，出于对瘟疫的担忧而封锁了东京。但就在这一“大共鸣”发生6天后，失去意识的人们好像什么都没发生过一样地醒来了。之后，封锁都市·东京逐渐取回了城市机能，但以这一天为分界线，各种各样的“异常事件”开始发生，人们开始接连被更进一步的非日常所侵蚀。在此之中，还存在着解放了隐藏在血中的力量、觉醒为“英血之器”的年轻人们——他们被彼此的力量所吸引，不容拒绝地相遇，心灵相通，互相杀害，逐渐被残酷的命运连环所吞噬。

故事以游戏为基础，是前作D.C.53年之后的故事。故事中两位女主角朝仓音姬和朝仓由梦是前作主角的孙女，但动画以女主角之一的月岛小恋与主角交往为开头，以游戏剧情的天枷美夏路线为结尾。

幼时曾深陷绝望深渊的直枝理树，与4位少年少女相遇了。在那之后数年，理树作为Little Busters的一员，喧闹地过着快乐的每一天，“这样的时间能够一直持续就好了”理树所期望的只有这样。某日，恭介突然表示要成立一支棒球队伍，理树则开始了寻找成员的任务。在这样的过程中，理树邂逅了新的成员们，和大家一起参加试胆大会，潜入女生宿舍时被换上女装，一起演人偶剧……。经历了许多快乐的事情，同时也在大家的帮助下解决了各自拥有的烦恼。在最后在棒球比赛中，理树确认了和最好的朋友们之间的牵绊。然而，这并不是结束，和来谷唯湖之间的故事，理树与铃的故事，以及理树和铃终于知晓的“世界的秘密”。Little Busters真正的物语，自此开始。

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