彭飞出身于军人家庭，因与父亲赌气报名参加了空军的招飞并被录取从此踏上了从学生到军人，从军人到飞行员的成长之路。一个偶然机会彭飞与女记者安叶相遇，志趣相投使二人一见钟情，但这段恋情却不被彭飞父母看好。彭飞、安叶在婚后方才深感飞行员职业特有的突发性、流动性及安全性对个体婚姻的严峻考验。妻子的痛苦，民航的重金邀约，突如其来的疾病等种种困难和诱惑，使彭飞面临着坚守还是放弃的抉择。此剧集事业、亲情、爱情以及婆媳情于一体，展现了在时代变迁的大背景下，发生在主人公和亲人、爱人、战友之间的复杂情感和动人故事。

一九三七年“七·七事变”侵华日军的铁蹄践踏着古老的北京城。小羊圈胡同的十几户居民，平静的生活被打乱了。这些普通的中国人，一夜之间被迫进入了一个梦魔般的世界。身为四世之尊的祁老太爷是一个倔强、正直，令人尊重的长者；八国联军打进北京的阅历，使他懂得了国家民族大事上的是与非、爱和憎。儿子祁天佑上敬父母下佑子孙，是一个正派的生意人，结果反受日本人敲诈勒索，游街示众，被逼投河自尽。长孙祁瑞宣，是一位中学英文教师，在极端困难的条件下也不为日寇做事，同贤妻韵梅维持一家老小生计。次孙祁瑞丰贪图安逸享受当了汉奸。三孙祁瑞全是个热血青年出城当了八路军。全家的宝贝，祁老人曾孙小妞妞在日本投降前夕被活活饿死。小羊圈胡同的其他人或抗争，被出卖，弄得家破人亡；或苟且偷生，认贼做父；有人被屠杀，有人被逼疯……这条胡同发生的一切，成为中华民族英勇不屈的缩影。一个民族的落后，将会遭到怎样的结局，这就是《四世同堂》告诉我们的。

武汉会战前夕，八路军排长李梓牧奉命返回上海，与上官静云会合，破坏日军名为“风影”的化学武器研制计划，任务代号“追风行动”。军统派出了凌霜和唐顺之领导的特别行动队，以破坏日军计划。由于军统指挥不力，特别行动队遭受重大损失。而李梓牧也因兵力不足，无法给予敌人沉重打击。为了胜利完成任务，李梓牧说服了凌霜和唐顺之，抛开政见的不同，联合进行作战。李梓牧等人与田中信一为首的侵略者，展开了一系列生死搏斗，唐顺之、上官静云等人在战斗中壮烈牺牲。最终，李梓牧和凌霜在浙东游击队和上海各界人士的帮助下，击毙了田中信一，摧毁了日军的“风影计划”。通过与李梓牧等共产党人的接触，凌霜认识到唯有共产党领导的全民族抗战，才是中国赢得这场战争胜利的希望，凌霜毅然选择加入了共产党的队伍，与李梓牧一起为抗击日寇继续战斗。

退休教师宋玉华和老伴沈力耕教子有方，培养的三个儿女纷纷在外打拼，事业有成。宋玉华自老伴去世后，不能适应“出门一把锁，进门一盏灯”的生活而抑郁。儿子沈越因出国考察没能见上父亲最后一面心中愧疚，将宋玉华接到杭州家中以尽孝，可是媳妇徐丽精打细算，事事争强，婆媳矛盾不断。在上海的大女儿沈梅瞒着老妈离婚又再婚，并失去了孩子抚养权，而敢爱敢恨的小女儿沈湘却大胆追求前姐夫柴海青，这让母女、姐妹之间冲突大发。生日宴上，儿女们因故缺席，老妈在亲友面前大失颜面，赌气去当保姆，一篇“空巢老人离家当保姆”的报道引发社会舆论，让儿女们抓狂。

35岁投资公司副总经理熊雄，在人生即将迈向成功的时刻，被副手李有为暗算失业，又得罪贤惠美丽的妻子陶金子。妻子离家出走，留给他一个叛逆儿子熊维尼。他被儿子定义为“狗熊爸爸”。此外，不着调的摄影师尤用、替姐姐监督后院的小姨子陶银子、动辄以左勾拳解决问题的老丈人老陶、开房车周游全国的爹妈、纠缠不休的女金领段雨楠，都让熊雄的生活历经风雨，原本的职场“战神”不得不回归家庭当起“奶爸”。然而通过和孩子的相处，熊雄终于认识到自己性格的问题，成功蜕变成一个真正的好男人、好爸爸，也在和老婆的“面包大战”中重新赢回芳心，成为一个事业家庭两不误的无敌爸爸。