T病毒在蜂巢中肆虐并很快打破了地面上浣熊市的平静，丧尸开始在人群中出现，安布雷拉公司将整个城市封锁，计划使用核武器摧毁城市以掩盖病毒外泄的事实。被安布雷拉注射T病毒使身体能力远超常人的爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）由昏睡中醒来，她在混乱的浣熊市与防卫队员瓦伦汀（Sienna Guillory 饰）、记者泰莉等人组成队伍，试图找到脱身之法。另一方面，安布雷拉公司的科学家艾肯佛博士为搭救被公司抛弃在城中的女儿安琪拉，以提供逃生方式为代价请求爱丽丝和防卫人员卡洛斯（Oded Fehr 饰）两组人马帮助。而安布雷拉公司派出了由环保分子麦特所改造成的“复仇邪神”阻止这一切…

终于有一天，人类向血族和狼族宣战，这两个族群遭到大肆围剿与屠杀。塞琳娜和约翰也在这场浩劫中遭难，当她再次醒来时，却发现自己被名为抗原研究所的机构囚禁起来，编号实验品1号。她奋力突破了束缚，根据共视的能力在黑暗的都市中寻找实验品2号—约翰。途中她遭遇血族的同伴相助以及狼人的袭击，当她找到被狼人们追逐的实验品2号时却发现，眼前竟是一个从没见过面但有着极为恐怖力量的小女孩—伊薇

安娜（米拉.乔沃维奇 饰）在一场与连环杀手缠斗中头部受到重创，等到从医院苏醒过来后，她发现辩认面孔的功能已经丧失，包括镜中的自己，而她唯一记得的是一个警长（朱利安·麦克马洪 饰）的脸，在人群中，凶手模糊的脸总是若隐若现……

故事背景设定在一场核战争之后的地下冷藏系统中，末日废土时代，已经没有可供呼吸的新鲜空气，人类大量灭绝，剩余的极少数人类精英通过方舟计划冬眠在地下的庇护所内。两位工程师Bauer（诺曼·瑞杜斯 饰）和Cartwright（杰曼·翰苏 饰）在此负责起了庇护所的日常维修和危险检测工作，以及小心照顾着在低温下进入睡眠状态的人们，这些人将会重新建设这个社会。但一切并不是想象中的那么顺利，Bauer和Cartwright一边管理庇护所日常事务，还要在精神世界中同自己搏斗。